[肺癌] 小細胞肺癌新的劑量選擇 (CALGB 30610)

小細胞肺癌目前NCCN guideline 的標準做法是45Gy/30Fr/BID, 一直有人想要挑戰這個標準劑量, 不過目前比較強烈的證據應該是由Convert trial 提供的, 不過一天做兩次治療在臨床上實在有其困難, 因此又有新的trial 來挑戰標準劑量, 也就是所謂的CALGB 30610/RTOG0538臨床試驗

其收案條件為Limited stage SCLC, ECOG performance status (PS) 0-2 以及排除有對側 hilar or supraclavicular LN 侵犯. 

第一階段總共分成三組

45 Gy BID over 3 weeks
70 Gy QD over 7 weeks
61.2 Gy concomitant boost (CB) over 5 weeks:  QD (1.8 Gy/fx), starting on day 1 of Cycle 1 or 2, every day, for 16 days of treatment; then BID (1.8 Gy/fx) for 9 days of treatment

第二階段因為61.2 Gy concomitant boost (CB) over 5 weeks 的毒性太高, 所以只有45Gy 以及 70Gy 兩組進入第二階段

病人會在接受1-2 cycle 的化療後開始做胸部放療, 其primary endpoint 為 overall survival

目前於ASCO2021有發表初步結果, 其收案中位數年齡為63歲, 在median follow-up 2.84年後, QD 相比BID 在OS 並沒有顯著差別(HR 0.94, 95% CI: 0.76-1.2, p = 0.9). Median, 2- and 4-year OS for QD were 30.5 months (95% CI: 24.4-39.6), 56% (95% CI: 0.51-0.62), and 39% (95% CI: 0.33-0.45), and for BID 28.7 months (95% CI: 26.2-35.5), 59% (95% CI: 0.53-0.65), and 35% (95% CI: 0.29-0.42). 

QD 在PFS 相比 BID 也沒有顯著差別 (HR 0.96, 95% CI: 0.78-1.18, p = 0.94). 

副作用在兩組差不多

=> 結論就是 70 Gy 雖然OS 和 45Gy 差不多, 但是應該可以當作支持70Gy QD 在臨床上使用的證據!

這個trial 於 ASCO 2022 有發表生活品質的研究, 用問卷去針對病人做調查, 結果發現 70Gy 組的病人覺得生活品質比較好

ref.

ASCO 2021

ASCO 2022

[醫學物理] 趣題細解

 如題, 仿照輻射生物學, 來解一些有趣的題目

108-1 放射物理學 第4題

這題其實就是考Khan 2-7 的小概念, 就是當原子經過核轉換,處於激發態的時候, 有兩種方式去除多餘能量, 這兩種方式互相競爭, 就是 gamma ray 跟內轉換, 因此內轉換比率為 5.5%-3.3%=2.2%

108-1 放射物理學 第26 題

26.如果有⼀個元素的K、L、M層電⼦的結合能分別是532 eV、23.7 eV、7.1 eV，假設K層有空洞可以替補，則依照定義奧杰電⼦（Auger electron）在KLL釋放出來的能量是多少eV？
A.484.6
B.501.2
C.517.8
D.508.3

解: 這題也是在考內轉換的概念, Auger electron 的能量會是兩個能階之差再去扣掉Auger electron 本來的能階 => 所以KLL => 532 eV- 23.7 eV - 23.7 eV = 484.6eV

108-1 放射物理學 第63 題

63.若20 Gy的加馬輻射照射劑量，將使50%的男性在5年內發生永久不孕，而每次游離需34 eV，且每次游離會有9個其他原子被激發，睪丸組織每公斤含有9.5×10^25個原子的條件下，睪丸組織直接受影響的原子比例為多少？

A.1×10^-6
B.4×10^-6
C.1×10^-7
D.4×10^-7

答案: D

這題其實就是一次串所有的觀念, 吸收劑量為20Gy, 每次游離需34 eV

1 Gy 就是每公斤吸收 1 J, 20Gy 代表每公斤吸收 20 J, 每公斤游離的原子數目會是

[20 Gy/ (34*1.6*10^-19)]*10, 之所以乘以十是因為每次游離會有9個其他原子被激發

所以總共被影響的原子比例為 [20 Gy/ (34*1.6*10^-19)]*10/(9.5×10^25) = 3.86*10^-7, 選D

[radiobiology] 趣題細解

最近在準備專科醫師考試, 拿些國考題來練習, 有些題目還蠻有趣的, 在這裡做個紀錄

108-1 放射治療原理與技術學 第1題

答案: C

C => 酵母菌主要使用同源重組修復(HRR) => 考過 N 次 => 重要!

108-1 放射治療原理與技術學 第9題
相對於250 kVp X-ray而言，有關相對生物效應（RBE）的敘述，下列何者正確？ 
A.使⽤中⼦射線時，劑量分次照射後所造成的RBE比單次照射的RBE來的低
B.使⽤低LET射線（< 10 keV/μm）照射細胞時，缺氧細胞的RBE比有氧細胞的RBE來的高
C.經X-ray照射後，⽣存曲線肩型較⼩的細胞，其對中子的RBE大於肩型較大的細胞
D.與不同種類細胞本⾝的輻射敏感度無關 
答案: B

細解: 這題觀念考得非常多, 以下來看看各選項
A. 中子射線為 high LET 射線, X-ray 為 low LET 射線, 分次治療時, low LET 射線的存活曲線會是低劑量區的曲線一直疊上去, 在log 尺度下, high LET 射線會是一直線, 因此單次照射會是直線比上高劑量區, 相比之下值就會比較大 => 可參考 radiobiology for the radiologist Fig 7-3
B. 這個選項其實有點語意不詳, 依照課本Fig 7.8, X-ray 的LET 應為1.3 keV/μm, 假設題目裡的低LET射線（< 10 keV/μm）比X-ray 的 LET 大, 則因為LET 上升 , OER下降, 又缺氧細胞的RBE 會是相通生物效應下, 缺氧時的Xray 劑量去比上低LET射線劑量, 當變成含氧細胞時, 就等於是缺氧時的RBE去除上Xray 的 OER, 再去乘以低LET射線的OER; 又LET 上升, OER下降, 所以缺氧細胞的RBE比有氧細胞的RBE來的高
C. 肩型較小 => 表示是early responding tissue => x-ray 需要的劑量較低
     肩型較大 => 表示是late responding tissue => x-ray 需要的劑量較高
     又中子較不受輻射敏感度影響, 因此肩形較小的細胞RBE 較低 (這裡題目  
     定義有點模糊, 應該是想看低劑量區的RBE)
D. 跟輻射敏感度有關 

[醫學物理] 游離輻射和物質的作用

游離輻射和物質的作用在 Khan's physics 裡面是列在第五章, 也是非常重要的理論章節, 這邊就來整理一下

光子束(photon beam)

針對光子束, 會有以下幾個參數去做描述

通量(fluence): 定義為單位截面積通過的光子數量, 數學式表示為$\Phi = \dfrac{dN}{da}$

通量率(fluence rate): 通量除以時間,  數學式表示為$\phi = \dfrac{d\Phi}{dt}$

能通量(energy fluence): 定義為進入由截面積da 假想的球體內, 所有的光子能量之和, 再去除以da,

數學式表示為$\Psi = \dfrac{dE_{fl}}{da}$

能通量率(energy fluence rate): $\psi = \dfrac{d\Psi}{dt}$

光子束衰減

公式寫為$I(x) = I_{0}*e^{-\mu*x}$,

其中 $x$ 為經過的物質厚度, $\mu$為線性衰減係數(linear attenuation coefficient), 每個物質不同, $I(x)$ 為光子的intensity, 意指為光子的數量

HVL(half value layer): 半質層, 意指為把intensity 降成一半所需要的物質厚度, 套上面公式

$x = \dfrac{ln2}{\mu}$, 大約是 $x = \dfrac{0.693}{\mu}$

各種係數

$\mu$為線性衰減係數

$\frac{\mu}{\rho}$ 為質量衰減係數(mass attenuation coefficient), 為線性衰減係數在去除以密度, 因為每個物質密度不同, 因此在某些情況下會多考慮密度

$_{e}\mu = \dfrac{\mu}{\rho}*\dfrac{1}{N_{0}}$為電子衰減係數(electron attenuation coefficient), 其實就是質量衰減係數除以電子數, $N_{0}$為每公克的電子數目

$_{a}\mu = \dfrac{\mu}{\rho}*\dfrac{Z}{N_{0}}$為原子衰減係數(atom attenuation coefficient), 其中Z為原子數

光子和物質的作用

光子跟物質會有以下五個作用

1. coherent scattering

又被稱為拉曼散射, 發現這個效應的物理學家(Baron Rayleigh)有得到諾貝爾獎(1904), 其實就是光子撞到軌道電子, 然後改變方向(小角度), 光子能量沒有改變, 通常發生在低能量光子跟高原子序(high Z)的物質

2. photoelectric effect

光電效應, 發現這個效應的就是大物理學家, 愛因斯坦, 也是得到諾貝爾獎(1921)

其原理為光子被原子吸收, 其能量轉換去游離軌道電子, 被游離出去的軌道電子被稱為光電子(photoelectron), 之後可能會發生兩種情形

(1) 高能階的電子掉入游離電子的電洞, 產生特性輻射
(2) 高能階的電子掉入游離電子的電洞, 其產生的能量, 被另外一顆電子接收 進而游離, 產生的電子叫做Auger electron

發生機率跟 $Z^3/E^3$ 成正比

3. Compton effect

光子跟外層自由電子發生彈性碰撞, 光子被散射, 電子被游離出來, 也是得到諾貝爾獎(1927), 一般物理學的教材很喜歡探討光子波長的改變, 能量被電子分走, 波長上升, 然而在放射物理學裡, 在意的是能量, 因為了解散射後的能量以及角度, 對輻射屏蔽設計會有幫助!

公式推導利用相對論以及能量守恆跟動量守恆

這邊直接列出放射物理學課本提到的能量公式, 也是考試最喜歡考的部分

$E = h\nu_{0}\dfrac{\alpha(1-cos\phi)}{1+\alpha(1-cos\phi)}$

$h\nu' = h\nu_{0}\dfrac{1}{1+\alpha(1-cos\phi)}$

其中E 為電子能量

        $h\nu'$ 為散射光子能量

        $\phi$ 為光子偏轉角度

        $\alpha$ 為 $h\nu_{0}/m_{0}c^2$

        $m_{0}c^2$ 為電子的靜止質量去乘上光速的平方, 其值為0.511 MeV

考試喜歡考$\phi$ =180 or 90 or 0 度

$h\nu' = h\nu_{0}\dfrac{1}{1+\alpha(1-cos\phi)}$

從公式可以看出

$\phi$ =180度的時候,  也就是光子被回彈的時候, $cos\phi = -1$, 其光子能量為最小值, 意指為電子得到最大能量

$\phi$ = 0度的時候,  也就是光子繼續直線前進, $cos\phi = 1$, 其光子能量為最大值, 也就是完全沒有損失能量

$\phi$ = 90度的時候,  也就是光子90度散射, $cos\phi = 0$, 其光子能量可以用上面公式計算

4. pair production

當光子能量大於1.02MeV的時候, 光子有機會跟原子核的電磁場產生成對效應, 光子喪失所有能量, 變成一個正電子跟一個負電子, 因為一個電子的rest mass energy 是 0.51MeV, 所以一個正電子跟一個負電子需要1.02MeV,  因此一個正電子跟一個負電子的總動能就是光子能量減去1.02MeV

互毀輻射: 成對效應產生的正子會一直喪失能量, 當其接近靜止的時候, 其會跟電子結合, 產生兩個相反前進方向的光子, 其能量皆為0.51MeV

5. photodisintegration

光子跟原子核反應, 放出nucleons, 最常見的是放出中子

其threshold energy 為 10.86MeV, 台灣臨床常用能量6MeV, 10MeV 不太會有中子的問題, 但是國外由於病人身形較大, 有時候會使用更高能量的光線, 此時就需要考慮中子屏蔽的問題

帶電粒子和物質的作用

1. 重粒子

2. 電子

中子和物質的作用

ref.

1. Khan's physics 6th edition 
2. https://www.nist.gov/pml

[radiobiology] 化療的機轉

在輻射生物學的兩本課本裡面, 都有提到化療的機轉, 畢竟CCRT 在現今的癌症治療是主流, 因此放腫也要對化療有了解, 才能讓臨床上討論更順暢, 以下就參考兩本課本來針對化療做個整理!

總論

大部分化療藥物都是去影響DNA合成以及功能, 通常不會直接殺死癌細胞, 因此化療藥物的效果跟細胞週期很有關係, 一般來說, 生長越快的腫瘤對化療的反應越好

化療藥物可以依照是否會在特定的細胞週期分期特別有效, 分成cell cycle specific or cell cycle non-specific 

Alkylating agent

Antibiotics

Antimetabolites

Nucleoside Analogues

Vinca alkaloids

Taxanes

Hormone targeted therapies

Topoisomerase inhibitor

Targeted therapy

Immune checkpoint therapies 

references:

1. radiobiology for the radiologists
2. basic clinical radiobiology

[radiobiology] 輻射對胚胎以及胎兒的影響

輻射對胚胎(Embryo)以及胎兒(fetus)的影響, 在臨床放射治療工作裡也是個重要的議題, 雖然一般來說不會對孕婦去做放射治療, 不過這方面的議題還是值得去了解! 這方面的內容記錄在 radiobiology for the radiologists 的第12章

以下是人類的資料, 臨床上也可以用, 值得記憶

孕期2-3 周內: 大劑量的輻射(2.5Gy), 基本上不會造成出生的嬰兒有畸形, 不過有部分的胚胎會因此被吸收或者是消亡

孕期4-11周: 大部分的孩童會產生許多器官嚴重的畸形

孕期11-16周: 會產生眼睛, 骨骼, 生殖器官的畸形, 發育遲緩, 小頭症, 心智障礙

孕期16-25周:  會產生發育遲緩, 小頭症, 心智障礙

孕期30周後: 通常不會產生嚴重的結構異常, 但是會產生功能異常

References:

1. Radiobiology for the radiologists 8th edition

[radiobiology] Acute radiation syndrome

在漫長的人類歷史裡, 要一次暴露大量輻射線的機會非常少, 目前主要發生在核電廠事故以及原子彈爆炸, 如果一次暴露太大劑量的輻射, 就會引起所謂的急性輻射症候群(acute radiation syndrome)

不過在這裡的重點是一次暴露大量暴露大量輻射線, 眾所皆知, 歷史上知名的原爆之局, 橋本宇太郎以及岩本勳在本因坊戰第二局的時候, 原子彈在廣島落下, 棋盤被震飛, 不過兩位棋手以及裁判仍然堅持把棋下完, 這兩位棋手活到八九十歲, 因為距離輻射中心點有好幾公里的距離, 因此承受的輻射劑量並沒有引起急性輻射症候群!

Acute radiation syndrome

急性輻射症候群, 英文為acute radiation syndrome, 意指為全身器官受到輻射暴露, 可以分成四個階段

Prodromal syndrome -> Latent period -> Manifest disease -> Recovery of death

Prodromal syndrome

在照射後短時間就出現的症狀, 常見症狀如下表:

Neuromuscular	Gastrointestinal
50%左右的致死劑量會出現的症狀
容易疲倦	厭食
	噁心
	嘔吐
超過致死劑量會出現的症狀
發燒	立即性腹瀉
低血壓

The Cerebrovascular syndrome

全身照射100Gy 的 Gamma ray 或者是相等的neutron, 會導致24-48小時內死亡, 其主要的原因是

Cerebrovascular syndrome

The gastrointestinal syndrome

全身照射10Gy 的 Gamma ray 或者是相等的neutron, 會導致3-10天內死亡, 其主要的原因是

gastrointestinal syndrome

The Hematopoietic syndrome

2.5-5Gy 的照射如果導致病人死亡, 主要是因為Hematopoietic syndrome

治療

小於 4-5Gy => 建議密切觀察, 只做症狀治療即可(例如治療感染, 針對局部出血給新鮮血小板), 不建議預防性輸血, 因為會導致造血器官新生速度下降

大於5Gy => 避免感染, 出血以及創傷, 常規做法是骨髓移植以及給growth factors

以下拿題目來練習一下, 題目取自110-1 放射治療原理與技術學

解: 因為前驅症候群出現低血壓和發燒, 所以應該超過致死劑量 => 選D

References:

1. Radiobiology for the radiologists 8th edition

2. http://www.hiroshimapeacemedia.jp/?p=67160

[radiobiology] radiation sterility

在輻射生物學以及臨床放射治療裡面, radiation sterility 一直是一個重要的議題, 因為許多下腹部的放射治療會導致不孕, 因此在臨床放射治療設計上以及病情解釋上, 就需要特別重視這個議題!

Male	Female
自我更新系統(self-renewal system) Spermatogonia -> spermatocytes -> Spermatids -> spermatozoa	跟男性相反: 出生後三天內, 所有的細胞就會分化成Oocyte, 之後就不會細胞分裂
在照射跟不孕之間有潛伏期(latent time)	在照射跟不孕之間沒有潛伏期; 也沒有暫時不孕的情形
Oligospermia, reduced fertility: 0.15Gy	-
Azoospermia, temporary sterility: 0.5Gy	-
Recovery: dose dependent(1 yr after 2Gy)	-
永久性不孕 6Gy/1Fr; 2.5Gy, fractionated, 2-4wks	輻射可以導致永久卵巢衰竭 青春期前: 12Gy; 停經前: 2Gy
導致不孕並不會影響賀爾蒙平衡, 性慾以及身體機能	輻射導致不孕會造成類似自然停經的賀爾蒙改變

References:

1. Radiobiology for the radiologists 8th edition