[攝護腺癌] 局部侵犯攝護腺癌 ADT使用時機

在目前局部侵犯攝護腺癌(local prostate cancer), 依照目前NCCN guideline, 如果是unfavorable intermediate risk group 以上, 如果決定不手術, 利用放射線治療(RT)來治療的話, 建議加上ADT, 但是ADT應該在RT前使用, RT 後使用, 一直是個爭論不休的議題, 有人會覺得在放射治療前先給ADT, 讓腫瘤縮小, 這樣治療範圍會比較小, 病人副作用少, 後續預後會比較好, 但是一直沒有實證的證據,  這次的ASTRO 2020 有人利用統合分析, 將兩篇第三期臨床試驗的病人資料做統整, 來研究ADT和RT應該怎麼搭配比較好! 在這篇統合分析裡面, ADT在RT前使用是包括neoadjuvant +concurrent! 而ADT在RT 後使用是包括 adjuvant +/- concurrent, (因為收進來的兩篇文章其中一篇是用concurrent + adjuvant, 另一篇是單用adjuvant)

主要參考兩篇論文, 分別是JCO 2019, Malone發表的第三期臨床試驗以及RTOG9413的prostate only RT+ADT arm, 因為彼此有簽資料交換協議, 所以這篇統合的作者有所有病人的詳細資料, 這樣的文章我們 稱為individual patient data meta-analysis (IPD meta-analysis).

既然是統合分析, 當然還是要先細讀兩篇文章

首先是JCO 2019, Malone發表的第三期臨床試驗,

題目名為Sequencing of androgen-deprivation therapy with external-beam radiotherapy in localized prostate cancer: A phase III randomized controlled trial, 其收案條件如下:

 

新診斷的局部攝護腺癌,  Gleason score ≤ 7, cT1b to cT3a, PSA < 30 ng/mL, 共收案432個病人, 隨機分成兩組 neoadjuvant ADT(RT前開始四個月) + concurrent ADT(兩個月) with RT versus concurrent ADT(兩個月) with RT + adjuvant ADT(四個月), RT技術在兩組都是76Gy/38Fr/7.5weeks with image-guided 3D-CRT, 其中56Gy to prostate and proximal 10 mm of seminal vesicles, then 20Gy boost to prostate only. 十年追蹤發現BFS(80.5% and 87.4%, p-0.1), OS(76.4% and 73.7%,p=0.7), 3-year incidence of late RT-related grade ≥ 3 GI (2.5% v 3.9%) or genitourinary toxicity (2.9% v 2.9%) 在兩組都沒有差異

另外一篇被納入的是非常有名的RTOG9413, RTOG9413發表過非常多次結果, 其實驗設計是2*2的設計, 主要比較 neoadjuvant + concurrent ADT versus adjuvant ADT, 以及WPRT versus prostate only RT, 收案的年份在1995-1999, 共收案1332人, 條件為localized prostate cancer with the risjk of pelvic lymph node >15%(這裡的15%當然適用Roach formula來算, 畢竟這個臨床試驗Roach有參與XDDD), 最近一次發表在2018年的lancet oncology的長期追蹤結果, 發現針對progression free survival, neoadjuvant ADT + WPRT會比neoadjuvant ADT+ prostate only RT 或者是WPRT + adjuvant ADT好, 但是長期追蹤下來會發現grade 3 以上的GI toxicity會比較高, 結論就是如果要做WPRT的話, 要先給neoadjuvant ADT.  但是這裡面有個關鍵只看論文摘要是看不出來的, 要去全文找, 就是如果比較prostate only RT + neoadjuvant ADT versus prostate only RT +adjuvant ADT, 會發現後者對progression free survival會比較有幫助, 因此才會有人想做統合分析! 當然論文裡面也有去比PORT+ adjuvant ADT 去比 neoadjuvant ADT + WPRT, 結果統計上沒有差異, 所以應該要做哪一個從RTOG9413是看不出來!

這篇統合分析總共收案1065個病人(531 neoadjuvant, 534 adjuvant), 兩組的baseline 很平均(well balanced), 結果發現adjuvant ADT 比上 neoadjuvant ADT 可以改善biochemical failure (15yr:33% vs 43%, HR: 1.37 (95%CI: 1.12-1.68), p = 0.002), distant metastasis (15yr: 12%vs 18%, HR: 1.40 (95%CI: 1.00-1.95), p = 0.04), 以及progression free survival (15yr: 36% vs 29%, HR: 1.25 (95%CI: 1.07-1.47), p = 0.01)

在副作用方面, late grade III 以上的GI, GU副作用沒有差別!

所以綜上所述, 以目前證據看起來, 如果不想照射骨盆腔淋巴結, 只想照射prostate + seminal vesicle的話, 不應該給neoadjuvant ADT before RT, 而是應該concurrent + Adjuvant ADT or adjuvant ADT!

reference:

1.  Spratt, D. E., et al. "Short-Term Adjuvant versus Neoadjuvant Hormone Therapy in Localized Prostate Cancer: A Pooled Individual Patient Analysis of Two Randomized Phase 3 Trials." International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 108.3 (2020): S17.

2. Malone, Shawn, Soumyajit Roy, and Libni Eapen. "Sequencing of androgen-deprivation therapy with external-beam radiotherapy in localized prostate cancer: A phase III randomized controlled trial." Journal of Clinical Oncology 38.6 (2020): 593.

3. Roach M, Moughan J, Lawton CAF, et al. Sequence of hormonal therapy and radiotherapy field size in unfavourable, localised prostate cancer (NRG/RTOG 9413): long-term results of a randomised, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2018 Nov;19(11):e581]. Lancet Oncol. 2018;19(11):1504-1515. doi:10.1016/S1470-2045(18)30528-X

[喉癌] 治療中腫瘤移動探討

                                                        這樣的大小, 真的夠嗎?

                                                       (圖片取自吉卜力工作室)

在頭頸部癌症裡面, 放射治療期間變異性最大的就是喉癌(laryngeal cancer), 主要是因為病人吞嚥的時候, 喉部的結構會動, 大概位移可以到15–29 mm, 實在有夠大XDDDD, 差到一兩公分,  因此臨床上針對primary tumor 的部份, 通常會CTV先加個5mm, 之後PTV再加5-10mm, 但是這樣真的夠嗎XDDD, 之前文章是認為加上這樣的範圍是夠的, 因為吞嚥而導致喉部結構改變的過程占整體治療時間非常少(約1%), 因此整體累積的劑量差距不大, 不過這裡的謎之音是那如果我們simulation的時候, 病人剛好吞口水怎麼半...., 不過喉癌的病人本來就少, 因此我猜發生的機會很低, 可能真的遇到的時候, 只也重新做掃描!

目前比較新的研究有一篇發表在2019的green journal, 使用cine MRI, 來討論針對病人沒有吞嚥的情況, 利用cine MRI (一種MRI拍攝技巧, 主要是針對會動的結構, 來做更精準的成像), 來對腫瘤在病人還沒有接受治療, 進行擺位(treatment set-up)時候的移動做評估

總共收案84個病人, 其中12個鼻咽癌, 43個口咽癌, 29個喉癌, 結果發現95%的tumor motion 都在3mm以下, 不過range 很大, 大概會從0.1–12.0 mm, 因此現行的做法, PTV加的大小應該是沒問題

reference:

1, handbook of evidence-based radiation oncology

2. Bruijnen, Tom, et al. "Intrafraction motion quantification and planning target volume margin determination of head-and-neck tumors using cine magnetic resonance imaging." Radiotherapy and Oncology 130 (2019): 82-88.

[統合分析] QUADAS-2 量表

在統合分析裡面, 有一個很重要的環節就是文獻評讀, 針對不同類型的統合分析會有不一樣的評讀工具, 其中針對診斷準確率類型的統合分析, 有一個很有名的量表, 名稱叫做QUADAS-2, 以下是量表介紹! QUADAS 全名為Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies, 後面的-2代表是第二版

QUADAS-2 的表格可以呈現如下: (原始論文圖表連結)

Study	Risk of Bias				Applicability Concerns
	Patient selection	Index test	Reference standard	Flow and timing	Patient selection	Index test	Reference standard
1
2
3
4

表格內可以有三種情況, low risk: 可以用笑臉表示; high risk: 可以用哭臉表示; unclear risk: 可以用 ? 表示

其中, 在risk of bias 部分, 可以依照下面上面表格列出來的做討論

1. patient selection: 主要想評讀選病人的部分是否會造成bias, 以下三個問題可以拿來檢視這項

(1) 病人樣本是否適用隨機分派或是連續收案來形成

(2) 是否避免使用case-control 設計: 因為case control study會誇大診斷值

(3) 研究設計是否避免不適當的排除

2. index test: 

(1) 是否解讀index test 的結果並沒有參考基準值: 

會列出這項是因為擔心參考基準值會造成解釋上的偏差, 所以建議研究先解讀結果, 再跟參考值做比較, 會有這項的原因是因為基準值不一定是好的,先參考再作解釋的話, 會有判讀上的問題

(2) 如果使用threshold的話, 是否先進行定義(prespecified)

3. reference standard:

(1) reference standard 是否可以正確的對目標族群做分類

(2) 是否解讀基準值並沒有參考index test 的結果

4. Flow and Timing:

(1) index test 跟reference standard 之間是否有適當的間隔:

這裡的適當時間間隔有兩種情形, 大部分都會希望index test跟reference standard 同時做; 不過如果是看follow up 的研究, 會希望隔的時間夠久!

(2) 是否所有的病人都是使用同樣的reference standard?

在applicabiltiy (適用性)的部分, 也可以利用上面表格來討論

1. patient selection: 主要想評讀選病人的部分是否適用於本來的問題

2. index test: 主要想評讀index test的部分是否適用於本來的問題

3. reference standard: reference standard 對目標族群的分類是否適用於本來的問題

上面的表格可以自己畫, 也可以使用cochrane 的免費工具(RevMan)來完成, 詳細作法cochrane手冊有, 這裡不贅述, 完成圖形如下表

reference:

1. Whiting PF, Rutjes AW, Westwood ME, et al. QUADAS-2: a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies. Ann Intern Med. 2011;155(8):529-536. doi:10.7326/0003-4819-155-8-201110180-00009

2. RevMan

[直腸癌] ASTRO 2020 guideline 重點整理

針對局部晚期(locally advanced)的直腸癌, 目前先做前導性的化放療(neoadjuvant CRT)是標準治療, ASTRO 在2020年更新了治療準則, 許多部份跟NCCN guildeline是類似的, 以下就來看重點整理!

主要值得注意的是ASTRO guideline 主要是邀請領域專家, 來討論準則, 分為兩個部分,第一個是過去的文獻證據力等級(QOE, Quality of evidence), 如果等級高的話自然就是強烈建議(Strong recommendation), 否則就是條件建議(conditional recommendation). 另外就是如果專家大部分都認同的話, 即使證據等不夠, 也可以是強烈建議, 以下就來看幾個大重點吧! 

一. RT 的時機:

1. 強烈建議: 這部分和NCCN guideline類似

(1) pelvic MRI 要在開刀前做, 確定T 跟 N stage

(2) 針對stage II-III 的直腸癌, 要做前導性放射治療

(3) 放射治療要在術前做, 而非術後做

2. 條件式建議: 這部分NCCN guideline 描述得比較少, 值得參考!

(1) Stage II 直腸癌, 在low risk group, 可以考慮省略前導性放療;

low-risk group 定義如下: cT3a/bN0且距離anal verge超過10cm, 且 mrCRM大於 2 mm 且沒有 mrEMVI.

mrCRM: 在MRI影像上, tumor 距離 MRF(mesorectum fascia) 的距離

mrEMVI: 在MRI影像上, 是否有extramural vascular invasion

以上兩個可以參考Radiographics的圖片(連結點此)

(2) cT1-2N0M0, 如果需要做APR(Abdominoperineal resection), 可以考慮先做neoadjuvant CRT, 增加保留肛門的機會 p.s. APR 會拿掉肛門括約肌, 因此術後會需要人工肛門; 另外一種術式是LAR(low anterior resection), 會保留肛門括約肌, 因此術後不需要人工肛門

二. 前導性的regimen

1. 強烈建議: 這部分和NCCN guideline類似

(1) 做neoadjuvant CRT 的病人, 建議做50-50.4Gy/25-28Fr

(2) 做neoadjuvant short course RT 的病人, 建議做25Gy/5Fr, 不同時做化療

(3) 做neoadjuvant CRT 的病人, 同步的化療藥物只建議用5-fluorouracil or capecitabine

(4) 針對沒有復發因子的病人, neoadjuvant RT 可以選擇 short course RT or CRT;

復發因子為 cT3 tumors 距離 anal verge 小於等於5cm or mrCRM <2 mm; cT4 or cN2,  mrEMVI(+)

(5) 做neoadjuvant CT 的病人,  3-4 months 的 FOLFOX or CAPOX 是可以被加入的(不能同時結合  免疫治療或是標靶)

(6) 針對只做neoadjuvant CRT的病人, 在CRT結束後6-11個禮拜後手術是適合的

(7) 針對只做neoadjuvant short course RT的病人, RT 結束後 3天內 or 4-8禮拜手術是適合的

    (P.S.) 4-8禮拜 建議是在有機會down staging 的病人

P.S. CAPOX = capecitabine + oxaliplatin; FOLFOX = folinic acid +5-Fluorouracil + oxaliplatin

2. 條件式建議: 這部分NCCN guideline 描述得比較少, 值得參考!

(1) 如果要只做neoadjuvant CT, FOLFOX or CAPOX可以使用, 不過只建議在臨床試驗或是多機構研究案

(2) 針對沒有復發因子的病人, FOLFOX or CAPOX 可以選擇在short course RT後 or CRT前後;

復發因子為 cT3 tumors 距離 anal verge 小於等於5cm or mrCRM <2 mm; cT4 or cN2,  mrEMVI(+)

(3) 針對有復發因子的病人, FOLFOX or CAPOX 可以選擇在short course RT後 or CRT前後;

復發因子為 cT3 tumors 距離 anal verge 小於等於5cm or mrCRM <2 mm; cT4 or cN2,  mrEMVI(+)

三. 不開刀(NOM, non-operative management)或是只做局部切除(local excision)的作法: 這部分NCCN guideline 描述得比較少, 值得參考!

1. 強烈建議:

(1) 如果考慮在做完放射治療後, 不開刀或是只做local excision, 那放射治療要做50-54Gy/25-30Fr, 且須合併同步化療

(2) 如果考慮不開刀的話, 那在做完前導治療後, 兩三個月要做檢查評估反應, 檢查包刮腹部骨盆腔電腦斷層, 直腸MRI, 大腸鏡,直腸鏡以及肛門指診(DRE)

(3) 如果考慮在做完放射治療後, 不開刀或是只做local excision, 建議使用內視鏡, MRI, CT追蹤至少五年

2. 條件建議:

(1) 如果前導性治療完後, 臨床上完全緩解(cCR), 如果病人接受手術需要裝人工肛門或是會失禁, 且病人不願意手術但願意配合追蹤, 可以考慮提供不手術的方法  

(2) 前導性治療完後,只做切除: 如果病人接受手術需要裝人工肛門或是會失禁, 且病人不願意手術但願意配合追蹤, 且切除後腫瘤小於ypT1以及R0 resection, 可以考慮只做局部切除  

(3) 如果考慮不開刀的話, 同步化放療前後加上化療可以考慮

四. RT 技術: 這部分跟NCCN guideline寫的類似

1. 強烈建議:  針對 cT3-4 and/or cN + rectal cancers, CTV 要包括rectum, mesorectal nodes, presacral nodes, internal iliac nodes, 以及 obturator nodes

2. 條件建議:

(1) 針對吃到前面器官或是結構的直腸癌, CTV建議包含 external iliac nodes

(2) 針對吃到肛管(anal canal)的直腸癌, CTV建議包含external iliac nodes and inguinal node

(3) 建議使用IMRT/VMAT, 如果再需要治療external iliac nodes and inguinal node的場合, IMRT 相比3D-CRT可能會有好處 

P.S. NCCN guideline 在這點上看法完全相反, 目前還是建議使用3D-CRT, 且認為IMRT只有在臨床試驗才建議使用

(4) 如果使用 IMRT/VMAT, 建議每天做影像導航

(5) 如果CTV 沒有包含 inguinal nodes, 建議 simulation prone 再加上 belly board

reference:

1.  ASTRO guideline

2.  MRI of Rectal Cancer: Tumor Staging, Imaging Techniques, and Management

Natally Horvat, Camila Carlos Tavares Rocha, Brunna Clemente Oliveira, Iva Petkovska, and Marc J. Gollub, RadioGraphics 2019 39:2, 367-387

3. NCCN guideline

[深度學習] U-net 簡介

在目前深度學習超級熱門的情況下, 在醫學裡面的應用也是非常的廣, 其中影像分割(Segmentation) 的角色也是非常重要, 目前有許多又新又強的模型, 不過很多都是基於U-net變化來的, 訪間關於U-net的文章非常多, 不過東西就是要自己整理過一次, 才會吸收, 以下是我的U-net筆記

U-net 的經典圖形就是長的像U字型, 所以稱之為U-net, 其結構如下:

圖片點此: https://images.app.goo.gl/eiWHV2rWxuyQYPt77

可以看到幾個重點:

1.  先做所謂的downsampling, 提取影像特徵, 之後再做所謂的upsampling

2. 擔心downsampling 會把重要消息丟失, 因此在做 upsampling的時候, 還有和之前downsampling 的數據做concatenation

3. output 出來的影像會比input小, 因為沒有做padding

4. 初始版本是用2D 影像, 後續版本還有所謂的 3D U-net

5. 每次down-sampling, feature channel 加倍, 每次up-sampling, feature channel 減半

文章先打到這裡, 之後補上python 實現

reference

1. U-Net: Convolutional Networks for Biomedical Image Segmentation

[生物統計] 臨床常用的幾個統計

這個假日去上課, 課中台中榮總的陳一銘醫師分享了醫學常用的統計, 這邊我把課程內的表格稍作改變(已徵得開課方同意), 再加上其他統計資料, 來做個整理!

首先是經典表格:

	類別資料	無母數	有母數
兩組比	Chi-square	Mann-Whitney U	Independent t
多組比	Chi-square	Kruskal-Wallis	ANOVA
配對比	McNemar’s	Wilcoxon Singed rank	Paired t
相關性	Chi-square	Spearmen correlation	Regression & Pearson's correlation

表格裡面的類別資料指的是把資料分類，舉例來說我們想知道糖尿病比例在男女是否不同，這樣把性別分成男女，把糖尿病狀態分成有糖尿病比上沒有糖尿病，這樣就是類別資料做比較

再來是要簡單介紹一下何謂有母數(parametric), 一般來說在統計裡面, parametric 是指母體要符合某種預設的分布, 通常是常態分佈,  當然也有可能是其他分布, 不過至少在上面那張常用統計裡面, 有母數都是指分布要符合常態分布! 因為常見的醫學研究通常不可能會知道整個母體的資料, 因此都要進行抽樣, 抽出來進行分析的就是所謂樣本!

一般我們常說樣本要夠多, 其原因就是因為當樣本數非常多(一般說至少30人)的時候, 可以帶所謂的中央極限定理(central limit theorem), 這個時候當抽取非常多次樣本的時候, 其平均值的分布會接近常態分佈, 因此可以適用上面有母數的分析法

Reference:

1. https://www.ibm.com/support/knowledgecenter/zh-tw/SS6NHC/com.ibm.swg.im.dashdb.analytics.doc/doc/r_statistics.html

[統合分析] 如何生成single arm meta-analysis 的圖表

在統合分析裡面, 通常會有兩個arm, 不過有的時候會需要對症狀的發生率, 疾病的發生率進行統合, 此時就需要做所謂的single arm meta-analysis, R 裡面有非常好用的套件, 以下就由我來示範!

首先假設假想例子:

Study 1: 30個病人有5個中風, 15男有2個中風, 15女有3個中風

Study 2: 40個病人有7個中風, 20男有3個中風, 20女有4個中風

Study 3: 20個病人有9個中風, 10男有4個中風, 10女有5個中風

Study 4: 70個病人有10個中風, 30男有5個中風, 40女有5個中風

則可以使用R 的 metaprop 函式來生成森林圖(forest plot), 其程式碼如下:

library(meta)
library(metafor)
library("grid")

studies <- c("Study 1","Study 2","Study 3","Study 4")
obs <- c(5,7,9,10)
denom <- c(30,40,20,70)


m1 <- metaprop(obs, denom, studies, comb.fixed=T) #com.fixed 表示fixed effect model


forest(m1, leftlabs=c("Study","Stroke event","Total"), 
       ref=0.2, colgap=unit(3,"mm"), col.by="black",fontsize=10,
       rowgap=unit(3,"mm"))

生成圖片如下:

                                                                                                                                           

其中圖裡面的 I^2 就是統合分析中拿來評估異質性(heterogenity)的指標, 值越低表示異質性越低, 意指為統合分析中研究間的差異性越小

另外就是統合分析裡面, 經常要看所謂的publication bias, 程式碼也是非常簡單, 如下

funnel(m1)

metabias(m1) #Egger's test

如圖可以看到, 明顯兩邊不對稱, 雖然這麼少的文獻要看publication bias不太夠(依照目前cochrane handbook的建議, 至少要十篇論文來生成funnel plot會比較有意義), 不過一般來說不對稱就代表可能有publication bias!

subgroup analysis, 一般中文翻作次群體分析, 以這個例子為例, 上面有提供男女資訊, 那我們就會想知道男女是否會有差異, 一樣用程式碼做示範,

studies2 <- c("Study 1","Study 2","Study 3","Study 4",
              "Study 1","Study 2","Study 3","Study 4")

obs2 <- c(2,3,4,5,3,4,5,5)

denom2 <- c(15,20,10,30,15,20,10,40)

setting<-c("M", "M", "M","M",
           "F", "F", "F", "F")

m2 <- metaprop(obs2, denom2, studies2, comb.fixed=F,byvar=setting,
) #com.fixed 表示fixed effect model

forest(m2, leftlabs=c("Study","Stroke event","Total"), 
       ref=0.1, colgap=unit(5,"mm"), col.by="black",fontsize=10,
       rowgap=unit(3,"mm"))

之後再利用meta-regression, 替男女兩組做比較, 看是否有差異!

df1 <- structure(list(study_nr = c(1,2,3,4,1,2,3,4),
                     group = c("A", "A", "A", "A",
                               "B", "B", "B", "B"), 
                     n_tot = c(15,20,10,30,15,20,10,40), 
                     n_event = c(2,3,4,5,3,4,5,5)), 
                class = c("tbl_df", "tbl", "data.frame"),
                row.names = c(NA, -8L))
df1

# 計算 log(odds) 以及 corresponding sampling variances
df1 <- escalc(measure="PLO", xi=n_event, ni=n_tot, data=df1)
df1

# fit meta-regression model with 'group' as moderator
res1 <- rma(yi, vi, mods = ~ group, data=df1, method="DL")
res1

# 得到 odd ratio 和 95% CI
predict(res1, newmods=1, intercept=FALSE, transf=exp, digits=2)

Test for Residual Heterogeneity:

QE(df = 6) = 9.3173, p-val = 0.1565

p value >=0.05, 沒有顯著意義!

reference: 

1. metafor package

2. stackoverflow

3. https://rpubs.com/pekong/532068

[攝護腺癌] 術後放療 versus 救援性放療 -1 (Radicals-RT trial)

要現在做放射治療呢? 還是之後PSA高起來再做呢? 好難啊   (圖片取自吉卜力工作室)

攝護腺癌手術後如果有危險因子的話, 應該直接做術後輔助放療(adjuvant RT)或是等到之後PSA 高起來再做救援性放療(salvage RT), 一直是一個臨床上難解的問題.

在西方國家, 由於飲食的關係, 攝護腺癌的人數非常多, 這次的實驗族群主要是位於丹麥, 英國, 愛爾蘭以及加拿大, 共收案1396個病人, 為第三期隨機分派試驗(RCT), 其收案條件為接受攝護腺手術(radical prostectomy), 以及有一個以上的危險因子(pT3-4, Gleason score of 7–10, positive margins, or 手術前 PSA ≥10 ng/mL)

Biochemical failure 定義成 連續兩次PSA >= 0.1ng/ml 或是連續三次上升

放射治療技術有兩種, 52.5Gy/20Fr or 66Gy/33Fr（prostate RT +/-WPRT）

primary endpoints 定義為 freedom from distant metastases;

Secondary outcome 有看存活分析, 治療毒性, 開始使用賀爾蒙(non-protocol use),或是病人自述結果, 文章裡面有說本來是沒有要看biochemical progression的, 後來為了跟下面P.S. 提到的兩位兄弟一起做統合, 所以才列進來, 順帶一提這篇收案一千三百多人, 是三兄弟裡面最多

P.S. 其實這個主題目前至少還有兩篇trials, 不過primary endpoint 都是看biochemical progression, 分別是  RAVES and GETUG-AFU 1, 之後再來整理! 這些文章最後都變成一篇統合, 叫做ARTISTIC meta-analysis, 也是一樣之後來介紹! 這裡偷偷劇透一下, 統合分析的結果出來也是支持early salvage RT, 所以目前證據看起來early salvage RT在臨床上比較可行!

結果:

Adjuvant RT 和 salvage RT 在 5-year biochemical progression-free survival 跟 Freedom from non-protocol hormone therapy at 5 years 沒有統計上差別, 副作用方面adjuvant RT 還比較多

reference:

1. Parker, Christopher C., et al. "Timing of radiotherapy after radical prostatectomy (RADICALS-RT): a randomised, controlled phase 3 trial." The Lancet (2020).

2. Kneebone, A., et al. "A Phase III Multi-Centre Randomised Trial comparing adjuvant versus early salvage Radiotherapy following a Radical Prostatectomy: Results of the TROG 08.03 and ANZUP “RAVES” Trial." International Journal of Radiation Oncology• Biology• Physics 105.1 (2019): S37-S38.

3. Carrie C, Magné N, Burban-Provost P, et al. Short-term androgen deprivation therapy combined with radiotherapy as salvage treatment after radical prostatectomy for prostate cancer (GETUG-AFU 16): a 112-month follow-up of a phase 3, randomised trial. Lancet Oncol. 2019;20(12):1740-1749. doi:10.1016/S1470-2045(19)30486-3

[輻射生物] 輻射傷害機轉

在輻射生物學裡面, 有一個很重要個概念就是輻射造成的傷害, 應該怎樣來做操作型定義(operational definition), 一般輻射生物的書會分成三種, 以下一一來介紹:

1. lethal damage: 直接導致細胞死亡

2. potential lethal damage: 照射後細胞是否死亡要看照射後的環境, 如果照射後把細胞放在抑制生長的環境, 一段時間後再把細胞種在充滿養分適合生長的培養皿, 則細胞比較不會死亡, 如果直接把照射後的細胞種在充滿養分的培養皿, 則細胞容易死亡, 因為在充滿養分的培養皿, 細胞容易進行分裂, 則損傷就無法修補, 進而死亡!

3. sublethal damage: 如果把劑量拆成兩等分,而且中間隔一段時間, 則存活率會上升! 因為中間間格的時間會進行所謂的sublethal damage repair

了解了輻射傷害的定義後, 在來就是可以針對所謂的劑量率效應(dose-rate effect)來做描述, dose rate effect 的定義是當劑量率位在 1 Gy per minute 到 0.3 Gy per hour 的時候, 且暴露輻射的時間足夠長的時候, sublethal damage repair 的效應會出現, 因此存活率的圖可以看成無數個初始線段做相加! 

這裡可以稍微注意一下劑量率效應在臨床上的應用, 我們一般子宮頸癌近接治療通常是在十分鐘左右給腫瘤的GTV 大概 650cGy, 換算下來大概, 0.65Gy per minute 左右, 因此也會有所謂的劑量率效應(dose-rate effect)

ICRU 38 報告定義 HDR(high dose rate) 必須每分鐘至少給20cGy, 換算下來至少要 12Gy/Hr, HDR 跟LDR相比, 其針對不同cell line 的作用比較一致, 因此臨床上適合用來對付輻射抗性(radio-resistant) 較強的細胞

reference:

1. Radiobiology Eric and Hall 8th  

2. Khan's physics of radiation therapy 6th

[人工智慧] 如何比較模型間的預測能力

在人工智慧的論文裡面, 最重要的就是比較模型之間的預測能力, 模型的預測能力常用所謂的ROC-AUC (Area under curve) 來做表示, 一提到AUC, 有修過統計的應該會有模糊的印象吧(笑), 簡單來說就是利用調整threshold, 來構做ROC(Receiver operating Curve), 並求取底下的面積, 以下為示範案例!

因為本身是癌症科醫師, 因此當然使用癌症相關資料集, 以下用R語言來做示範!

library(xlsx)
library("glmnet")
library(pROC)
library("ggcorrplot")
library("readxl")
library("randomForest")
library(mlbench)
library(Hmisc)

data("BreastCancer")
cohort <- BreastCancer #cohort from NCI library
cohort <- as.data.frame(cohort)      

先來看一下資料分布, 其資料內部主要是乳房腫瘤的切片資料, 以及最後是良性或是惡性, 在許多人工智慧場合, 理論事都應該先做所謂的EDA(exploratory data analysis)來看資料分布, 不過很多人都沒做XD

這裡主要是預測二元資料(binary data), 但是如果多考慮時間的話, 在生物統計上經常性使用所謂的存活分析(survival analysis), 其中Cox proportional hazards model 經常性地被使用, 評估Cox model 的預測能力時, 常用所謂Concordance index, 其發明者就是就是Hmisc包的作者, Frank Harrell, 所以Concordance index 又被叫做 Harrell's concordance index.

這裡借用Hmisc 包的 describe 函數來做EDA

describe(BreastCancer)

其結果如下:

這張圖縱軸是代表每個項目,  橫軸是把連續值分成十個部分, 每個部份去看分布, 做完EDA後, 可以知道Bare Nuclei 的缺失值比較多, 為了避免後續處理出問題, 因此進行缺失值處理

 

cohort <- cohort[complete.cases(cohort), ] # remove NA value

人工智慧最重要的部分就是把資料分成所謂的training set 以及 testing set, 隨機分法非常多種, 這裡就不贅述, 以下是程式碼

sample_size = floor(0.8*nrow(cohort)) 

train_index = sample(seq_len(nrow(cohort)),size = sample_size) 
train =cohort[train_index,] 
test=cohort[-train_index,]

true_values <- as.factor(ifelse(testy=="malignant",1,0))
true_valuestr <- as.factor(ifelse(trainy=="malignant",1,0))

上面這段程式碼就是把資料分成training set: 八成, testing set: 兩成; 以及把良惡性的結果變成factor

之後利用logistic regression 來看跑看看模型:

logitMod <- glm(Class~ Cl.thickness+Cell.size+Cell.shape+Marg.adhesion
                +Epith.c.size+Bare.nuclei
                , data=train, family=binomial(link="logit"))
summary(logitMod)

final_y <- predict(logitMod,testx,type="response")
roc1<-roc(true_values,final_y,direction = "<")
ggroc(roc1,legacy.axes="TRUE")
auc1<-auc(roc1)


final_ytr <- predict(logitMod,trainx,type="response")
roctr<-roc(true_valuestr,final_ytr,direction = "<")
ggroc(roctr,legacy.axes="TRUE")
auctr1<-auc(roctr)

下面是先放testing cohort 的 ROC curve (AUC= 0.907)

可以注意到橫軸是1-specificity, 縱軸是所謂的sensitivity, 這張圖就是利用調整threshold, 來改變sensitivity以及spectivity來完成的

接下來是看training cohort (AUC=1)

雖然logistic regression 表現已經相當驚人(AUC =0.907), 但還是想跟別的模型比較, 因此使用常見的機器學習模型, 隨機森林, random forest 來做示範, 程式碼如下:

#random forest
rf <- randomForest(Class~ Cl.thickness+Cell.size+Cell.shape+Marg.adhesion
                   +Epith.c.size+Bare.nuclei
                   , data=train,ntree=50,sampsize=100)

final_yrf <- predict(rf,testx,type="prob")
roc1rf<-roc(true_values,final_yrf[,2],direction = "<")
ggroc(roc1rf,legacy.axes="TRUE")
aucrf<-auc(roc1rf)


final_ytrrf <- predict(rf,trainx,type="prob")
roctrrf<-roc(true_valuestr,final_ytrrf[,2],direction = "<")
ggroc(roctrrf,legacy.axes="TRUE")
auctrrf<-auc(roctrrf)

下面還是先放模型在 testing cohort 的表現 (AUC=0.987)

在下面才放模型在training cohort的表現(AUC=0.997)

最後用Delong test 對兩個模型在testing cohort的表現進行比較 

roc.test(roc1,roc1rf,method="delong")

p-value = 0.005132,明顯random forest表現比較好
 

reference:

1. https://rpubs.com/skydome20/R-Note10-Missing_Value

[醫學筆記] 幫集氣到底有沒有用XD

                                            拜託! 上天救救她吧 (取自吉卜力工作室)

每次只要有人受傷或是出意外, 就會有人上PTT 或是其他社群網站, 例如FB, twitter....等, 幫集氣, 鳩竟這樣的行為有沒有用呢? 竟然身在實證醫學的年代, 就來做個文獻搜尋吧!

結果一查不得了, 還真的有人做過! 以下就來看看這幾篇論文!

第一篇是1999年做的大規模臨床試驗[1], 是證據等級最高的phase III RCT, 其收案條件為住在心臟加護病房(CCU)的病人! 實驗設計為把病人分成兩組, 一組有人幫他祈禱(n=446), 另外一組沒有(n=524), 因為不算侵入行為, 所以並不需要病人知情同意, 且病人不知道自己有沒有被祈禱, 結果發現有被祈禱的組別, 其加護病房的嚴重度指標分數會比較低!

不過上面的文章是心臟加護病房, 身為腫瘤科醫師, 會好奇那在腫瘤方面有沒有相關的臨床研究, 結果是有的!

這篇文章是發表在2012 另類醫學雜誌[2], 也是隨機臨床分派試驗, 總共收案人數高達999人, 都是基督徒(所以後面才會用靈性分數做評估), 結果發現有被祈禱的組別, 其靈性分數明顯上升!

其他相關的研究還有非常多, 不過先不提對病人的幫助, 至少在幫忙集氣的當下, 那種正面的力量會讓人覺得幸福切充滿參與感吧XD

reference:

1. Harris, William S., et al. "A randomized, controlled trial of the effects of remote, intercessory prayer on outcomes in patients admitted to the coronary care unit." Archives of Internal medicine 159.19 (1999): 2273-2278.

2. Olver, Ian N. "A randomized, blinded study of the impact of intercessory prayer on spiritual well-being in patients with cancer." Alternative therapies in health and medicine 18.5 (2012): 18.

[生物統計] odds ratio, risk ratio, risk difference, hazard ratio

在醫學論文裡面, 有幾個名詞經常被用來描述結果, 分別是odds ratio, risk ratio(relative risk), risk difference, hazard ratio, 以下來一一說明!

1. odds ratio: 中文翻譯成勝算比,  簡單舉例, 如果抽菸族群得到肺癌的機率是25%, 不抽菸族群得到肺癌的機率是5%, 則odds ratio = (25%/75%)/(5%/95%) = 6.33

odds ratio 如果使用logistic regression, 結果會用odds ratio 表示, 相當方便; 缺點就是不夠直觀, 常常有人會弄錯!

2. relative risk: 用上面的例子來舉例, 即為發生機率的比值, 25%/5%=5

3. risk difference: 發生機率的差值, 還是一樣用上面的例子來舉例, 25%-5%=20%

4. hazard ratio: 存活分析常用, 主要是多考慮了時間, 也是發生機會的比值 

reference:

1.  Holmberg MJ, Andersen LW. Estimating Risk Ratios and Risk Differences: Alternatives to Odds Ratios. JAMA. 2020;324(11):1098–1099. doi:10.1001/jama.2020.12698

[肺癌] ADAURA trial

針對目前非小細胞肺癌(NSCLC), 如果有EGFR mutation 的話, 在stage IV Osimertinib 已經變成第一線治療, 這個主要是依據FLAURA trial, 另外目前有一個LAURA trial, 也是osimertinib, 但是是針對Stage III 的 unresectable NSCLC, 做完後CCRT是否加上osimertinib, 不過目前針對開刀後的非小細胞肺癌, 術後加上Osimertinib對病人是否有幫助, 還沒有定論, 因此就有這個ADAURA trial 來針對這個主題進行 phase III 臨床試驗 

收案條件:

Stage I-IIIA 的EGFR突變(exon-19 deletion or L858R)的非小細胞肺癌 (不包括squamous cell carcinoma) 病人接受手術, 共收案682個病人, 分成兩組, 一組吃osimertininb(80 mg for 3 years), 另外一組吃placebo for three years (病人如果有做術後化療的話, 等化療做完再開始吃標靶!)

值得一提的是因為在亞洲, EGFR mutation 的病人比例比較高, 這個試驗在台灣也有收案!

Primary endpoint  是 stage II - IIIA 病人的 disease free survival

Secondary endpoint 是 stage IB - IIIA 病人的 overall survival 以及 safety

結果: 

	Osimertinib(n=339)	Placebo(n=343)
2 yr-DFS in II-IIIA pts	90%	44%
HR=0.17 (P<0.001)
2yr-DFS in overall pts	89%	52%
HR=0.2 (P<0.001)
2yr-CNSDFS in overall pts	98%	85%
HR=0.18(95% CI = 0.10-0.33)

overall survival data 還沒追蹤到可以統計出來

在結果裡面有提到有些病人有做術後化療, 不過在實驗組和對照組比例差不多

但是從這篇大型臨床試驗取得的成功結果, 可以預期Osimertinib 之後的角色會越來越重要

reference:

1. Wu, Yi-Long, et al. "ADAURA: Phase III, double-blind, randomized study of osimertinib versus placebo in EGFR mutation-positive early-stage NSCLC after complete surgical resection." Clinical lung cancer 19.4 (2018): e533-e536.

[睪丸癌] 睪丸癌介紹

睪丸癌在台灣是非常罕見的疾病,  台灣一年大概兩百多個, 非常稀少, 不過臨床上還是有機會遇到, 以下就來一一介紹!

一. 危險因子:

最常見的就是睪丸沒有下降, 正常男性發育到一定年齡, 睪丸會開始下降, 如果沒有下降就是異常, 不只未下降睪丸產生睪丸癌的風險上升, 即使是對側已下降的睪丸, 產生睪丸癌的風險也會上升!

二. 病理(pathology): 

1. 95%的睪丸腫瘤都是germ cell tumor: 可在分成兩種 =>

(1) germ cell neoplasia in situ (GCNIS): 包括seminomas and nonseminomas, 其中nonseminomas 包括embryonal carcinoma, yolk sac (postpubertal type), teratoma (postpubertal type), choriocarcinoma, and mixed germ cell tumors

(2) unrelated to GCNIS: spermatocytic tumor, prepubertal teratoma, and yolk sac tumors

三. 治療: 

1, 這邊主要是講針對pure seminoma的治療, 主要治療是開刀切除睪丸(orchiectomy), 術後依照病理情況不同決定後續治療

Stage   I:  surveilance or RT(PALN +/- ipsilateral pelvic LN) or CT(1 or 2 Carboplatin )

Stage  II:  RT(PALN + ipsilateral pelvic LN) or CT(BEP *3 or EP *4)

Stage III:  CT =>        good risk: BEP*3 or EP *4

                        intermediate risk: BEP*4 or VIP*4

四. 放射治療細節(for pure seminoma):

放射治療細節非常有特色, 這裡來做個介紹, 首先, 針對睪丸癌, 目前認為3D-CRT會比IMRT好,  因為mean dose 和 D50% 在腎臟, 腸子和肝臟會比較低, 在這個盛行IMRT的年代, 目前筆者知道直腸癌也認為3DCRT會比較好!

針對不同期別, 治療細節如下:

Stage I: AP/PA 主要針對para-aortic LN, 上緣是在vertebral body T10/11的底部, 下緣到L5的底部, 寬度大概十公分寬, 要包括整個vertebral body 的 transverse process! 劑量的話, 可以參考NCCN, 劑量建議如下:

Total dose (Gy)	Fraction size	Fraction number
20	2.0	10
25.5	1.5	17
19.8	1.8	11
21.6	1.8	12

Stage II: 會用所謂的 Modified Dog leg fileds 照射方法(PALN field + ipsilateral pelvic LN field), 其劑量給法會先依照Stage I 的劑量給法, 之後再boost到 IIA: 30Gy(1.8-2.0Gy/Fr),  IIB: 36Gy(1.8-2.0Gy/Fr)

 

reference:

1. Perez and Brady's radiation oncology 7th edition

2. NCCN guideline