[全腦放療] NRG-CC001

在之前的文章(連結點此)裡面提到, 因為RTOG 0933 的成功, 目前HA-WBRT逐漸成為主流, 其實不只是放射治療的技術改變可以幫助病人提升生活品質, 藥物方面也可以, 就是2013發表在neuro-oncology的RTOG0614, 其實驗設計為phase III RCT, 共收案554人, 分成兩組, WBRT v.s. WBRT+memantine, 發現加上memantine對病人的執行功能(executive function), processing speed(處理速度)以及減緩認知功能退化都有幫助, 不過RTOG0614裡面不允許使用IMRT, 因此把RTOG0614 跟RTOG 0933 和在一起看, 就會好奇說如果 HAWBRT + memantine 會有甚麼效果! NRG-CC001 就是這樣設計出來的!

其實驗設計如下, 一樣也是phase III RCT, 共收案518個病人, 分成兩組, HA-WBRT+memantine v.s. WBRT + memantine, 結果發現HA-WBRT+memantine明顯認知功能下降得比較慢

Memantine給法也值得學起來, 有兩種給法:
1. week 1: 5 mg at morning, week 2: 1.5 mg BID, week 3: 10 mg at morning, 5 mg at evening, week 4-24: 10 mg BID
2. week 1: 7 mg QD, week 2: 14 mg QD, week 3: 21 mg QD, week 4-24: 28mg QD

當然, 身為一個放射腫瘤科醫師, 除了知道實驗結果外, 也很關心放射治療技術, 基本上跟RTOG 0933 有一點點差別, 劑量同樣是給30Gy/10Fr,
PTV= whole bran paremchyma - hippocampus avoidance region,

Dose constraint:
PTV: D2% <= 37.5Gy, D98%>=25Gy, V30Gy>=95%(RTOG0933是>90%)
Hippocampus: D100%<=9Gy, Dmax (0.03 cc volume)<=16Gy (RTOG 0933也是限制這個劑量, 但是沒看到最小計算體積是多少)
Optic nerve and optic chiasm: Dmax(0.03 cc volume) <= 30Gy (RTOG 0933是37.5Gy,而且沒看到最小計算的體積是多少....)

reference:

1. RTOG0614

2. RTOG0614 protocol 

3. NRG-CC001

[全腦放療] RTOG 0933

一般來說, 會接受全腦放療的病人, 通常是有原發性腦瘤或是有腦轉移, 這些病人雖然預期剩餘壽命所剩不多, 但維持他/她們在生命末期的生活品質也是非常重要, 隨著放射治療技術的進展, 以前經常使用兩個照野(two portal)來進行兩側對照, 但隨著時代進步, RTOG 0933針對腦轉移的病人, 嘗試使用IMRT技術來閃避海馬迴(hippocampus), 這樣的技術被稱為Hippocampus-avoidance whole brain radiation therapy(HA-WBRT), 目的是為了讓病人的認知功能不要下降那麼多(跟傳統全腦放療比),目前在臨床上的使用機會越來越高, 以下就來一探究竟吧!

以前學習神經解剖的時候, 一直覺得蠻複雜的, 神解神解神才能解, 但是進入放射腫瘤科之後還是逃不掉...., 以下簡單說明一下:

海馬迴(Hippocampus)被認為是和新記憶形成有關, 特別是在 hippocampal dentate gyrus 的 subgranular zone, 當然這樣講沒人會懂, 因此RTOG 很好心的把如何勾畫海馬迴整理在RTOG 網站上(圖譜點此)

其實畫法上有個重點, CT-sim 的影像建議用不打顯影劑的(non-contrast enhanced), 但是這樣要看清楚海馬迴結構不容易, 因此建議和之前的MRI 影像作fusion, 這裡要求影像要切得很細 =>

CT:   1.25-1.5 mm

MRI: 1.25mm (simulation 的CT影像要切多細, 放腫科醫師可以自己決定, 但是MRI 影像我臨床上遇到的大多是別科醫師開立, 感覺除非特別講或是形成慣例, 要切到這麼細的影像目前臨床上還沒看到QQ)

這邊有建議要在 MRI T1 影像上畫 hippocampus, 再去和CT影像作fusion

contouring:

就先把hippocampus畫出來, 再加5mm當成hippocampus avoidance region,

CTV = whole brain - hippocampus avoidance region

PTV = CTV(paper裡面是沒提到到底有沒有用影像導引, 不過我猜是有, 所以PTV=CTV)

fraction size: RTOG 0933是使用標準的30Gy/10Fr

Dose constraint:

PTV: D2% ≤ 37.5 Gy; D98% ≥ 25 Gy; V30>90%(這個劑量限制是寫在unacceptable 那邊, 我再把它轉換過來, 原本的寫法不好懂)

Hippocampus: D100% ≤ 9 Gy; Maximum dose ≤ 16 Gy

Optic Nerves and Chiasm: Maximum dose ≤ 37.5 Gy 

treatment planning technique:

這塊不少物理師在研究, 也有不少論文, 不過感覺還沒有定論, 大概可以用IMRT, VMAT, tomotherapy 來做

治療結果:

RTOG 0933 結果發現認知功能下降明顯改善(phase II study, 跟歷史資料比), 生活品質分數沒差

因為這篇論文的成功 後來有一篇新的phase III trial NRG-CC001,和memantine做結合,來看結果,下次寫一篇！

reference:

1. Gondi, Vinai, et al. "Preservation of memory with conformal avoidance of the hippocampal neural stem-cell compartment during whole-brain radiotherapy for brain metastases (RTOG 0933): a phase II multi-institutional trial." Journal of Clinical Oncology 32.34 (2014): 3810.

2. RTOG atlas

3. Radiotherapy in Managing Brain Metastases: A Case-Based Approach

[放射治療] 全腦放射治療與唾液腺的關係

一般我們在做全腦放射治療的時候, 通常病人的平均餘命已經所剩不多, 不過放射腫瘤界還是非常努力想提高病人的生活品質, 在這篇JAMA oncology的論文裡面, 提到全腦放療應該也要限制唾液腺(parotid)的劑量, 以下就來一探究竟吧!

這是一篇觀察性的研究, 共收案100個病人, 但只有73個適合拿來分析, 55個病人在一個月追蹤的時候還在, parotid 的 V20Gy 的median 是 47%, 這個median 被拿來把病人做分組(V20Gy>=47%, V20Gy<47%), 發現兩組比較起來, 口乾在 V20Gy>=47% 明顯比較嚴重

用來評估的問卷主要是 University of Michigan Xerostomia Questionnaire, 以及 4-point bother score

reference:

1. Wang, Kyle, et al. "Assessment of risk of xerostomia after whole-brain radiation therapy and association with parotid dose." JAMA oncology 5.2 (2019): 221-228.

[乳癌] UK FAST-FORWARD trial

仔細想想入行已經兩年, 之前在網路搜尋的時候, 看到前輩的部落格一直有在更新新的trial, 以前一直想模仿, 但受限於水平, 實在很多論文讀的一知半解, 不過入行日久, 覺得自己也進步不少, 之後目標在我的部落格不斷更新新的trial, 第一篇就先從今天早上聽到的 UK FAST-FORWARD trial  開始吧

之前我有寫過一篇輻射生物學的文章(連結在此), 強調乳癌因為生長速度慢, 其alpha/beta ratio比較小,  因此把劑量加大, 對腫瘤的輻射生物效應會增加得比較多, 因此過去有許多研究(連結點此)都朝向把單次劑量(fraction size)加大, 來減少病人治療時間, 但快還要更快!!!!!這篇英國研究就是把治療時間縮短到一個禮拜, 來看治療效果

這篇研究是phase III RCT, noninferiority trial(認為27Gy/5Fr, 26Gy/5Fr會比原本40Gy/15Fr差, 只要不要差太多, 就算成立), 病人族群是pT1-3, pN0-1, M0, 做過乳房保留手術或是全乳切除, 之後接受放射治療的, 隨機分成三種治療regimen(40Gy/15Fr, 27Gy/5Fr, 26Gy/5Fr), primary endpoint 是看同側乳房復發,  副作用部分是醫師評,  病人評以及用相片評

P.S. 至於為什麼要選26Gy/5Fr 以及 27Gy/5Fr 呢? 作者有提到因為這兩個換算後的isoeffective dose剛好是上下界!

收案人數超級多, 總共收了4096 個病人,  追蹤了快五年(median follow-up = 71.5 months), 結果用表格呈現比較清楚, 在這裡我把論文內的表格再做整理

	累積人數	Estimated 5-yr cumulative incidence	Hazard ratio
同側乳房復發
40Gy/15Fr(n=1361)	31(2.3%)	2.1%	1
27Gy/15Fr(n=1367)	27(2.0%)	1.7%	0.86(95%CI:0.51-1.44)
26Gy/15Fr(n=1368)	21(1.5%)	1.4%	0.67(95%CI:0.38-1.16)
局部復發(locoregional relapse)
40Gy/15Fr(n=1361)	43(3.2)	2.8%	1
27Gy/15Fr(n=1367)	35(2.6)	2.3%	0.80(95%CI:0.51-1.25)
26Gy/15Fr(n=1368)	29(2.1)	1.8%	0.66(95%CI:0.41-1.06)

從表格裡面可以看到不管是同側乳房或是局部復發方面, 不管是27Gy/5Fr v.s. 40Gy/15Fr, 或是26Gy/5Fr v.s. 40Gy/15Fr, 兩組都沒差

至於副作用方面, 27Gy/5Fr v.s. 40Gy/15Fr, 27Gy/5Fr 明顯副作用比較高, 而26Gy/5Fr v.s. 40Gy/15Fr, 兩組副作用沒差

結論: 26Gy/5Fr 不會比 40Gy/15Fr 差, 而且副作用也差不多, 因此是可行的治療, 只能說快還要更快!!!!

reference:

1. Brunt, Adrian Murray, et al. "Hypofractionated breast radiotherapy for 1 week versus 3 weeks (FAST-Forward): 5-year efficacy and late normal tissue effects results from a multicentre, non-inferiority, randomised, phase 3 trial." The Lancet (2020).

[放射治療技術] 立體定位放射治療(SBRT)

SBRT, stereotactic body radiation therapy, 中文翻譯成立體定位放射治療, 其應用非常的廣, 主要是針對比較小的病灶, 利用高劑量,少次數的治療, 來進行照射

美國醫學物理學會(AAPM)有一份報告, TG101 裡面把立體定位放射治療和一般放射治療做的比較, 表格寫得非常好, 這裡我重新整理一下, 如下圖

	3DCRT/IMRT	SBRT
fraction size	1.8-3Gy	6-30Gy
Fraction number	10-30	1-5
target	CTV/PTV	GTV/CTV/ITV/PTV
Margin	cm	mm
High spatial accuracy	Moderately enforced	Strictly enforced
respiratory motion	Moderately control	Highly control
Dosimetry monitoring	Indirect	direct

SBRT對治療精準度的要求比一般放射治療高, 可以簡單想一下就知道, 一次給那麼高劑量, 如果不精準的話, 對病人會是傷害

在臨床情境裡面, 如同上表提到的, SBRT 經常會搭配呼吸調控, 以及4DCT, 確保治療不會因為呼吸而造成太大的影響

在劑量學方面, 一般放射治療(normal fraction size: 1.8-2Gy)通常PTV會希望有95%-100% 的prescription dose coverage, 並且希望不要有太多或是劑量太高的hot spot,  因為劑量不均勻會影響到normal fraction size 放射治療的效果(劑量不均勻會導致腫瘤在分次治療間生長變快); 然而SBRT不一樣, 可以允許PTV的coverage在60-95%, 因為希望劑量快速drop off, 而且有hot spot也沒差, 因為會在少數幾次的治療內把腫瘤殺死, 因此不需要考慮劑量不均勻導致腫瘤生長的問題!

至於臨床適應症方面, 目前以下幾個癌症常用SBRT:

1. 肺癌: 已經寫入NCCN guideline, 針對早期無法開刀的肺癌, SBRT是治療選項

2. 肺轉移: 大名鼎鼎的SABR-COMET trial, 告訴我們針對五顆以下的肺部轉移或是原發肺癌, 用SBRT針對所有病照做治療, 對病人的overall survival是有幫助的

3. 肝癌: 同樣寫入AASLD的治療準則裡面

4. 骨轉移: 關於治療範圍, GTV, CTV, PTV contouring方面, red journal 在2012年有推出治療準則, 主要是把脊柱分成幾個部分, 依照侵犯的部分, 去決定CTV應該怎麼畫, 文章點此(C, T, L spine),  green journal 有 S spine contouring guideline, 文章點此(S spine)

目前在國外有一份廣為流傳的constraint 表格, 由SBRT的大師, Robert Timmerman 所建立, 被稱為Timmernan table, 有興趣的可以參考(點此)

reference:

1. TG101

2. NCCN guideline

3. SABR-COMET

4. Cox, Brett W., et al. "International Spine Radiosurgery Consortium consensus guidelines for target volume definition in spinal stereotactic radiosurgery." International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics 83.5 (2012): e597-e605.

5. Dunne, Emma M., et al. "International consensus recommendations for target volume delineation specific to sacral metastases and spinal stereotactic body radiation therapy (SBRT)." Radiotherapy and Oncology 145 (2020): 21-29.

6. Astro annual refresher course