[鼻咽癌] 轉移性鼻咽癌 打完化療後有反應 放療是否常規做?

依據目前的NCCN guideline, 放射治療在轉移性鼻咽癌的角色主要是針對原位的地方(primary site)做症狀控制, 或者是針對遠端轉移, volume比較小, 轉移的地方不要太多, 可以做照射, 是否可以常規使用放射治療對原發部位進行照射, 目前還是不清楚, 因此中國廣州中山大學, 試圖利用這篇第三期(phase III)臨床試驗來回答這個問題!

中國廣州中山大學在鼻咽癌界算是很狂的存在! 鼻咽癌的特色就是在亞洲區特別多, 因此許多世界級的研究,以及治療方向都是亞洲區的研究做出突破,進而引領風潮! 其中, 中國廣州中山大學功不可沒!

共收案126個新診斷(de novo)(鼻咽癌病人(stage: M1), 分成兩組, 做完化療後 partial response/complete response,化療加上後續放療(consolidation RT) versus 化療

化療regimen是給 5FU (intravenous, 5 g/m2 over 120 hours ) + cisplatin(intravenous, 100 mg/m2  cisplatin on day 1, every 3 weeks for 6 cycles.)

放射治療部分是利用IMRT針對化療前腫瘤區域做到70Gy

結果發現化療加上放療明顯改善overall survival(sHR: 0.42; 95% CI, 0.23-0.77; P = .004) 和 progression free survival(sHR, 0.36; 95% CI, 0.23-0.57)

p.s. 在這邊有個筆者比較少看到的字就是stratified hazard ratio(sHR), 一般臨床試驗常看到hazard ratio, 不過當病人數比較少的時候,即使是隨機分派試驗, 還是會怕其他因子干擾結果, 因此要做校正, 結果就是所謂的stratified hazard ratio 

reference:

1. NCCN guideline

2. You R, Liu Y, Huang P, et al. Efficacy and Safety of Locoregional Radiotherapy With Chemotherapy vs Chemotherapy Alone in De Novo Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: A Multicenter Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online July 23, 2020. doi:10.1001/jamaoncol.2020.1808

3. Xu, Rengyi, Devan V. Mehrotra, and Pamela A. Shaw. "Hazard ratio inference in stratified clinical trials with time‐to‐event endpoints and limited sample size." Pharmaceutical statistics 18.3 (2019): 366-376.

[口咽癌] AJCC 8 stage

口咽癌, 依據RTOG0129的研究, 發現HPV status會影響到病人的預後, HPV positive的病人預後會比較好,  HPV 在臨床上常用p16來做檢驗, 所以AJCC 8 將口咽癌的分期依照p16 positive 和 p16 negative 會有不同的分期

p16 negative oropharyngeal cancer

T 分期 =>

Tx: 腫瘤無法評估

Tis: 原位癌(carcinoma in situ)

T1: 腫瘤小於等於2公分

T2: 腫瘤大於2公分, 小於等於4cm

T3: 腫瘤大於4公分或是侵犯到epiglottis 的 lingual surface 

T4a:腫瘤侵犯到larynx, tongue的extrinsic muscle, medial pterygoid, hard palate or mandible

T4b:腫瘤侵犯到lateral pterygoid, pterygoid plates, lateral nasopharynx, skull base or encase carotid artery

N 分期 => 和口腔癌一樣的N分期(臨床跟病理有不同的N分期)

clinical N stage:

N1:   同側單顆, ≤ 3cm, ENE(-)

N2a: 同側單顆, >3cm, ≤ 6cm, ENE(-)

N2b: 同側多顆, ≤ 6cm, ENE(-)

N2c: 雙側或對側, ≤ 6cm, ENE(-)

N3a: >6cm, ENE(-)

N3b: 臨床上明顯有ENE(不能只靠影像,還要加上理學檢查支持)

P.S. ENE=extranodal extension

pathological N stage:

N1:   同側單顆, ≤ 3cm, ENE(-)

N2a: 同側單顆, ≤ 3cm, ENE(+) or 同側單顆, >3cm, ≤ 6cm, ENE(-)

N2b: 同側多顆, ≤ 6cm, ENE(-)

N2c: 雙側或對側, ≤ 6cm, ENE(-)

N3a: >6cm, ENE(-)

N3b: 同側單顆, > 3cm, ENE(+) or 多顆, ENE(+) or 對側單顆, ENE(+)

M分期:

M0: 沒有遠端轉移

M1: 有遠端轉移

prognostic stage:

	N0	N1	N2	N3
T1	I	III	IVA	IVB
T2	II	III	IVA	IVB
T3	III	III	IVA	IVB
T4a	IVA	IVA	IVA	IVB
T4b	IVB	IVB	IVB	IVB

M1 => stage IVC

p16 positive oropharyngeal cancer

T 分期 => 

T0: 腫瘤無法評估

T1: 腫瘤小於等於2公分

T2: 腫瘤大於2公分, 小於等於4cm

T3: 腫瘤大於4公分或是侵犯到epiglottis 的 lingual surface 

T4: 腫瘤侵犯到larynx, tongue的extrinsic muscle, medial pterygoid, hard palate or mandible 或更深

N分期 => 可以分成臨床和病理N分期(注意跟p16 negative oropharyngeal cancer 明顯不同,不看ENE)

clinical N stage:

NX: 局部淋巴結無法評估

N0:  沒有局部淋巴結侵犯

N1:  一或多顆同側淋巴結侵犯, 都小於等於6 cm

N2:  對側或雙側側淋巴結侵犯, 都小於等於6 cm

N3:  淋巴結大於6cm

pathological N stage:

NX: 局部淋巴結無法評估

N0:  沒有局部淋巴結侵犯

N1:  侵犯淋巴結小於等於4顆

N2:  侵犯淋巴結大於4顆

M分期:

M0: 沒有遠端轉移

M1: 有遠端轉移

prognostic stage groups: 可以分成臨床和病理

clinical:

	N0	N1	N2	N3
T0	I	I	II	III
T1	I	I	II	III
T2	I	I	II	III
T3	II	II	II	III
T4	III	III	III	III

M1 => stage IV

pathological:

	N0	N1	N2
T0	I	I	II
T1	I	I	II
T2	I	I	II
T3	II	II	III
T4	II	II	III

M1 => stage IV

reference:

1. NCCN guideline

2. Nguyen-Tan PF, Zhang Q, Ang KK, et al. Randomized phase III trial to test accelerated versus standard fractionation in combination with concurrent cisplatin for head and neck carcinomas in the Radiation Therapy Oncology Group 0129 trial: long-term report of efficacy and toxicity. J Clin Oncol. 2014;32(34):3858-3866. doi:10.1200/JCO.2014.55.3925    

[肺癌] 標靶治療藥物整理

標靶治療(target therapy)自從在2004年問世以來, 對癌症治療產生了革命性的突破, 在肺癌方面使用的非常多, 以下來整理一下

一般來說, 針對非小細胞肺癌(NSCLC), 在已經轉移出去(metastastic)的情況下, 會做所謂的molecular testing, 來決定後續是否先給標靶治療, 主要常驗的有以下幾種:

P.S. 針對不同的基因突變, 會有不同的標靶藥物選擇

1. EGFR(Epidermal growth factor receptor) mutation testing: 首選 Osimertinib (其他還可以用Erlotinib, Afatinib, Gefitinib, Dacomitinib)

=> 比較常見的mutation有exon 19 deletion, p.L858R point mutation in exon 21=> 代表對TKI有反應

=> 如果給其他TKI的話, 容易產生T790M mutation, 不過Osimertinib在T790M mutation的情況下還是有效
(NEJM 2018的 FLAURA trial, Osimertinib v.s. Gefitinib, interim analysis看起來OS沒差,可是對DFS有幫助; FLAURA trial 在 2020年於NEJM發表結果, 最終結果是對OS有幫助的! FLAURA trial 主要是針對Stage IV 的NSCLC, 目前有一個LAURA trial, 也是osimertinib, 但是是針對Stage III 的 unresectable NSCLC,做完後CCRT是否加上osimertinib)

=> Exon 20 insertion mutation 代表對TKI 有resistance

2. ALK testing: 首選 Alectinib

3. ROS1 testing: 首選 Crizotinib or Entrectinib

4. BRAF testing: 首選 Dabrafenib + trametinib

5. MET exon 14 skipping testing: 首選 Capmatinib

6. RET testing: 首選Selpercatinib

7. KRAS mutation: 目前有一個過phase I, 在試驗中的藥物, Sotorasib(NEJM)

8. PD-L1 testing: 免疫治療

reference:

1. NCCN guideline 

2. Perez and Brady's radiation oncology

3. Soria, Jean-Charles, et al. "Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer." New England journal of medicine 378.2 (2018): 113-125.

4. Ramalingam, Suresh S., et al. "Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC." New England Journal of Medicine 382.1 (2020): 41-50.

[頭頸癌] 頭頸癌復發後的治療

頭頸癌, 在臨床上經常會遇到復發的情形, 如何治療復發的病人在臨床上非常重要, 需要考慮的點有幾個, 之前有沒有做過放射治療, 可不可以手術切除, 是否有遠端轉移, 以下一一來細究!

1. 局部復發(locoregional recurrence) 且之前沒做過放射治療:

(1) 可以手術切除(resectable): 開刀, 術後依照病理, 決定後續治療(nil,RT,CCRT); 或者是做CCRT

(2) 不能手術切除(unresectable): 依照病人performance status, 來做決定:

a. PS 0-1: CCRT or IndCT+IndCCRT or ICT+RT

b. PS 2 : RT or CCRT

c. PS 3: palliative RT,  single agent CT or supportive care

2. 局部復發(locoregional recurrence) 且之前做過放射治療:

(1) 可以手術切除(resectable): 開刀, 術後依照病理, 決定後續治療(nil,RT,CCRT)

(2) 不能手術切除(unresectable): ReRT +/- CT or CT or supportive care   

3. 遠端轉移: 如果有局部復發, 可以依照上面1,2 點來治療, 遠端轉移的部分, 也是依照病人performance來決定治療(performance 好: chemotherapy; performance 不好: supportive care)

4. 重要臨床研究: 腫瘤科醫師, 特別強調evidence, 關於頭頸癌復發有一個很重要的研究發表在JCO 2008, 總共收案130個頭頸癌復發病人, 都接受手術(salvage operation), 隨機分成 CCRT v.s. wait and see(就是觀察的意思), acute side effect 最嚴重的是grade 3-4 mucositis, 在RT組有28%, 長期副作用(grade 3-4)在兩組沒有差別(39% v.s. 10%, p=0.06), DFS在RT組明顯改善(HR=1.68, 95%CI: 1.13-2.50, p=0.01), OS 在兩組沒差 (其實我之前有寫過, 連結在此)

reference:

1. NCCN guideline

2. Janot, François, et al. "Randomized trial of postoperative reirradiation combined with chemotherapy after salvage surgery compared with salvage surgery alone in head and neck carcinoma." J Clin Oncol 26.34 (2008): 5518-5523.

[放射治療技術] 全腦放療看到光

在臨床上, 有時候會遇到全腦放療的病人抱怨看到藍光, 可是病人眼睛是閉著的, 而且X光是看不到了(非可見光), 那鳩竟病人看到了甚麼呢?

其實答案就是所謂的Cherenkov radiation, 這個輻射現象是以發現者, 俄羅斯科學家Pavel Alekseyevich Cherenkov來命名, Cherenkov本人也因為發現這個現象, 得到1958的諾貝爾物理獎!

要理解這個原理其實不難, 國高中程度就可以, 就是當帶電粒子在介質中行進的速度比那個介質中的光速還快的時候, 就會發生這個現象! 注意, 是比介質中的光速快, 所以並沒有違反狹義相對論的公設!

因為帶電粒子會使原子軌道上的電子能階改變, 之後電子回到原本能階的時候會放出光波, 正常情況下是看不到的(因為光子數量太少), 但是當帶電粒子在介質中行進的速度比那個介質中的光速還快的時候, 就會類似音爆的現象, 大量的光子在帶電粒子離開後一次釋放出來, 進而產生我們能觀測到的光, 原理就是這樣, 是不是很簡單呢?

reference:

1. The physics and technology of radiation therapy 2nd edition 

2.  The Nobel Prize in Physics 1958. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2020. Fri. 17 Jul 2020. <https://www.nobelprize.org/prizes/physics/1958/summary/>

[鼻咽癌] 2018 international CTV contouring guideline

鼻咽癌在亞洲地區非常的多, 在臨床上也是筆者經常會遇到的癌症, 鼻咽癌的主要治療是放射治療, 針對中晚期的會考慮加上化療, 因此, 如何定義照射範圍就是非常重要的事情, 在green journal 2018的文章裡, 邀請了世界上代表性的22位鼻咽癌專家, 來訂立準則, 台灣方面是由之前中榮主任, 目前在彰基擔任放腫部主任的林進清教授參與準則制定, 以下就來仔細讀這篇文章吧!

1. CT simulation 範圍: 建議用slice大小設定為2mm, 建議從頭頂開始, 一直掃到sternoclavicular joint下面兩公分, 文章裡面特別提到要從頭頂開始掃的原因是因為希望能夠得知腦部的劑量, 建議CT要打contrast, 可以和MRI 或 PET/CT 做fusion

2. GTV contouring: 建議參考鼻咽內視鏡, MRI, PET/CT

3. CTV contouring: 其實CTV 的重點就是要把腫瘤可能侵犯的地方畫出來, 這裡這篇文章整理的非常好, 不過只看文字是學不會的, 需要搭配影像, AJR有一篇文章, 裡面有把NPC 的 MRI 以及CT影像作整理, 雖然用的不是最新的AJCC 8分期, 不過分期上差不了太多, 值得參考(文章點此)

NPC 在臨床上重點當然是要先找到Fossa of Rosenmuller 的位置, 因為Fossa of Rosenmuller 是鼻咽癌最容易長出來的地方, 再來就是腫瘤會喜歡上下左右前後跑, 剛好顱底又一堆孔洞(以前解剖學的惡夢啊QQ), 因此除了文字敘述外, 一定要搭配解剖圖才容易懂, econtouring 網站有CT 可以參考

前: 因為前面沒什麼阻礙, 所以容易往nasal cavity 侵犯 (不過吃到nasal cavity還是T1), 容易侵犯到pterygopalatine fossa(PPF), 進而往上侵犯到foramen rotundem, 再往上就到顱內了!

上: 吃到foremen lacerum 

旁: 側邊的話就是肌肉(medial pterygoid muscle)和parapharyngeal space, 從parapharyngeal space, 會有機會往上吃到infratemporal fossa 或者是吃到foramen ovale

側後方: jugular foramen, hypoglossal canal  

在來就是實際準則的部分, 文章裡面列出一堆問題, 有22個專家來投票, 形成共識, 文章裏面有比例, 這裡也寫一下, 當作臨床參考, 一直看下去就會發現要形成共識真的不容易!

1. GTVp to CTVp 5+5 mm expansion: 這個在其他頭頸癌可以用手術確認的有形成共識, 意指為high risk CTVp = GTVp+5mm, intermediate risk CTVp =  high risk CTVp + 5mm, 但是鼻咽癌很少病人會開刀, 因此要從影像去確認實際病理上侵犯範圍做不到, 因此參考其他頭頸癌

(1) high risk CTVp = GTVp +5mm(90%): 感覺沒甚麼爭議

(2) high risk CTVp 要包含整個鼻咽(55%): 這個之前台美放腫交流會的時候, Nancy Lee 有特別提到她high risk CTVp習慣只做腫瘤的地方, 不過台灣很多醫師喜歡把整個鼻咽包進去, 文章裡面討論是說如果有MRI做輔助, 感覺不用作整個鼻咽應該可行! 另外就是亞洲區傾向做整個鼻咽, 其他區域傾向用intermediate risk area去包整個鼻咽(而不是high risk area)

(3)鼻咽區畫到C1(86%)

  

2. intermediate risk CTVp:

(1) intermediate risk CTVp = high risk CTVp+5mm(76%)

(2) 包含vomer 以及旁邊的ethmoid sinus (90%)

(3) sphenoid sinus: T1-2 包含下面, T3-4 全包 (90%)

p.s. 文章裡面有提到如果是因為吃到hypopharynx, 被歸類成T4的話, sphenoid sinus 不一定要全包

(4) cavernous sinus: T1-2 不用包; T3-4同側的全包(86%)

(5) skull base foreman: 包含兩側的foramen ovale, foramen rotunda, forumen lacerum; 除非腫瘤有側外方向侵犯或是high jugular LN metastasis, 否則不用包jugular foramen 和 hypoglossal canal.(86%)

(6) 包含從choanae算起5mm的posterior nasal cavity(71%)

(7) 包含posterior maxillary sinus的後面5mm(72%)

(8) pterygoid 不用全包, 包high risk CTVp+5mm 就好(95%)

(9) 包住整個parapharyngeal space(86%)

(10) 至少包住前1/3的clivus, 如果腫瘤有吃到clivus, 包住全部(86%)

3. high and intermediate risk CTVp:

(1) 不用把air cavity扣掉(65%) 

(2) 如果tumor很接近OAR, margin要加多少: GTV+1mm+1mm(68%)

4. CTVn:

(1)在鼻咽癌裡面,臨床診斷淋巴結也是重點, 有以下幾個準則:

a. 短徑(short diameter): RP LN>5mm, cervical LN >10mm, subdigastric LN >11mm 

b. 三顆以上連起來的淋巴結,每顆短徑都8-10mm

c. 淋巴結有central necrosis 或是contrast enhanced rim 

d. 有extracapsular extension

e. FDG PET/CT 有顯影

(2) CTVn =GTVn+5mm+5mm, if ECE, CTVn=GTVn+10mm+5mm(64%)

(3) intermediate risk CTVn: 待補.....

5.  針對誘導性化療： 在2018年有一篇臨床試驗(連結點此), 主要是針對比較後期（stage III - IV）的鼻咽癌, 用誘導性化療前的腫瘤範圍比上誘導性化療後的腫瘤範圍, 分別當作放射治療畫圖的範圍, 去做比較, 結果發現用化療後的腫瘤範圍來治療即可, 文章裡面有個細節是如果鼻咽的腫瘤全消, 至少還是要治療鼻咽黏膜的部分, 治療結果發現使用誘導化療後的範圍來做治療, overall survival 以及locoregional control沒有比較差, 而且生活品質可以提升！ 

針對dose constraint 也有找這些專家進行討論, 發表在2019年的red journal(連結點此), 有機會來整理一篇! 其中最重要的constraint 表格有公開的連結, 可以直接參考(連結點此)

reference:

1. NCCN guideline

2. Lee, Anne W., et al. "International guideline for the delineation of the clinical target volumes (CTV) for nasopharyngeal carcinoma." Radiotherapy and Oncology 126.1 (2018): 25-36.

3. Ahmed Abdel Khalek Abdel Razek and Ann King, American Journal of Roentgenology 2012 198:1, 11-18

4. econtouring

5. Lee, Anne W., et al. "International guideline on dose prioritization and acceptance criteria in radiation therapy planning for nasopharyngeal carcinoma." International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics 105.3 (2019): 567-580.

6. Yang, Hongru, et al. "Treatment outcomes after reduction of the target volume of intensity-modulated radiotherapy following induction chemotherapy in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a prospective, multi-center, randomized clinical trial." Radiotherapy and Oncology 126.1 (2018): 37-42.