[攝護腺癌] 局部侵犯攝護腺癌 ADT使用時機

在目前局部侵犯攝護腺癌(local prostate cancer), 依照目前NCCN guideline, 如果是unfavorable intermediate risk group 以上, 如果決定不手術, 利用放射線治療(RT)來治療的話, 建議加上ADT, 但是ADT應該在RT前使用, RT 後使用, 一直是個爭論不休的議題, 有人會覺得在放射治療前先給ADT, 讓腫瘤縮小, 這樣治療範圍會比較小, 病人副作用少, 後續預後會比較好, 但是一直沒有實證的證據,  這次的ASTRO 2020 有人利用統合分析, 將兩篇第三期臨床試驗的病人資料做統整, 來研究ADT和RT應該怎麼搭配比較好! 在這篇統合分析裡面, ADT在RT前使用是包括neoadjuvant +concurrent! 而ADT在RT 後使用是包括 adjuvant +/- concurrent, (因為收進來的兩篇文章其中一篇是用concurrent + adjuvant, 另一篇是單用adjuvant)

主要參考兩篇論文, 分別是JCO 2019, Malone發表的第三期臨床試驗以及RTOG9413的prostate only RT+ADT arm, 因為彼此有簽資料交換協議, 所以這篇統合的作者有所有病人的詳細資料, 這樣的文章我們 稱為individual patient data meta-analysis (IPD meta-analysis).

既然是統合分析, 當然還是要先細讀兩篇文章

首先是JCO 2019, Malone發表的第三期臨床試驗,

題目名為Sequencing of androgen-deprivation therapy with external-beam radiotherapy in localized prostate cancer: A phase III randomized controlled trial, 其收案條件如下:

 

新診斷的局部攝護腺癌,  Gleason score ≤ 7, cT1b to cT3a, PSA < 30 ng/mL, 共收案432個病人, 隨機分成兩組 neoadjuvant ADT(RT前開始四個月) + concurrent ADT(兩個月) with RT versus concurrent ADT(兩個月) with RT + adjuvant ADT(四個月), RT技術在兩組都是76Gy/38Fr/7.5weeks with image-guided 3D-CRT, 其中56Gy to prostate and proximal 10 mm of seminal vesicles, then 20Gy boost to prostate only. 十年追蹤發現BFS(80.5% and 87.4%, p-0.1), OS(76.4% and 73.7%,p=0.7), 3-year incidence of late RT-related grade ≥ 3 GI (2.5% v 3.9%) or genitourinary toxicity (2.9% v 2.9%) 在兩組都沒有差異

另外一篇被納入的是非常有名的RTOG9413, RTOG9413發表過非常多次結果, 其實驗設計是2*2的設計, 主要比較 neoadjuvant + concurrent ADT versus adjuvant ADT, 以及WPRT versus prostate only RT, 收案的年份在1995-1999, 共收案1332人, 條件為localized prostate cancer with the risjk of pelvic lymph node >15%(這裡的15%當然適用Roach formula來算, 畢竟這個臨床試驗Roach有參與XDDD), 最近一次發表在2018年的lancet oncology的長期追蹤結果, 發現針對progression free survival, neoadjuvant ADT + WPRT會比neoadjuvant ADT+ prostate only RT 或者是WPRT + adjuvant ADT好, 但是長期追蹤下來會發現grade 3 以上的GI toxicity會比較高, 結論就是如果要做WPRT的話, 要先給neoadjuvant ADT.  但是這裡面有個關鍵只看論文摘要是看不出來的, 要去全文找, 就是如果比較prostate only RT + neoadjuvant ADT versus prostate only RT +adjuvant ADT, 會發現後者對progression free survival會比較有幫助, 因此才會有人想做統合分析! 當然論文裡面也有去比PORT+ adjuvant ADT 去比 neoadjuvant ADT + WPRT, 結果統計上沒有差異, 所以應該要做哪一個從RTOG9413是看不出來!

這篇統合分析總共收案1065個病人(531 neoadjuvant, 534 adjuvant), 兩組的baseline 很平均(well balanced), 結果發現adjuvant ADT 比上 neoadjuvant ADT 可以改善biochemical failure (15yr:33% vs 43%, HR: 1.37 (95%CI: 1.12-1.68), p = 0.002), distant metastasis (15yr: 12%vs 18%, HR: 1.40 (95%CI: 1.00-1.95), p = 0.04), 以及progression free survival (15yr: 36% vs 29%, HR: 1.25 (95%CI: 1.07-1.47), p = 0.01)

在副作用方面, late grade III 以上的GI, GU副作用沒有差別!

所以綜上所述, 以目前證據看起來, 如果不想照射骨盆腔淋巴結, 只想照射prostate + seminal vesicle的話, 不應該給neoadjuvant ADT before RT, 而是應該concurrent + Adjuvant ADT or adjuvant ADT!

reference:

1.  Spratt, D. E., et al. "Short-Term Adjuvant versus Neoadjuvant Hormone Therapy in Localized Prostate Cancer: A Pooled Individual Patient Analysis of Two Randomized Phase 3 Trials." International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 108.3 (2020): S17.

2. Malone, Shawn, Soumyajit Roy, and Libni Eapen. "Sequencing of androgen-deprivation therapy with external-beam radiotherapy in localized prostate cancer: A phase III randomized controlled trial." Journal of Clinical Oncology 38.6 (2020): 593.

3. Roach M, Moughan J, Lawton CAF, et al. Sequence of hormonal therapy and radiotherapy field size in unfavourable, localised prostate cancer (NRG/RTOG 9413): long-term results of a randomised, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2018 Nov;19(11):e581]. Lancet Oncol. 2018;19(11):1504-1515. doi:10.1016/S1470-2045(18)30528-X

[喉癌] 治療中腫瘤移動探討

                                                        這樣的大小, 真的夠嗎?

                                                       (圖片取自吉卜力工作室)

在頭頸部癌症裡面, 放射治療期間變異性最大的就是喉癌(laryngeal cancer), 主要是因為病人吞嚥的時候, 喉部的結構會動, 大概位移可以到15–29 mm, 實在有夠大XDDDD, 差到一兩公分,  因此臨床上針對primary tumor 的部份, 通常會CTV先加個5mm, 之後PTV再加5-10mm, 但是這樣真的夠嗎XDDD, 之前文章是認為加上這樣的範圍是夠的, 因為吞嚥而導致喉部結構改變的過程占整體治療時間非常少(約1%), 因此整體累積的劑量差距不大, 不過這裡的謎之音是那如果我們simulation的時候, 病人剛好吞口水怎麼半...., 不過喉癌的病人本來就少, 因此我猜發生的機會很低, 可能真的遇到的時候, 只也重新做掃描!

目前比較新的研究有一篇發表在2019的green journal, 使用cine MRI, 來討論針對病人沒有吞嚥的情況, 利用cine MRI (一種MRI拍攝技巧, 主要是針對會動的結構, 來做更精準的成像), 來對腫瘤在病人還沒有接受治療, 進行擺位(treatment set-up)時候的移動做評估

總共收案84個病人, 其中12個鼻咽癌, 43個口咽癌, 29個喉癌, 結果發現95%的tumor motion 都在3mm以下, 不過range 很大, 大概會從0.1–12.0 mm, 因此現行的做法, PTV加的大小應該是沒問題

reference:

1, handbook of evidence-based radiation oncology

2. Bruijnen, Tom, et al. "Intrafraction motion quantification and planning target volume margin determination of head-and-neck tumors using cine magnetic resonance imaging." Radiotherapy and Oncology 130 (2019): 82-88.

[統合分析] QUADAS-2 量表

在統合分析裡面, 有一個很重要的環節就是文獻評讀, 針對不同類型的統合分析會有不一樣的評讀工具, 其中針對診斷準確率類型的統合分析, 有一個很有名的量表, 名稱叫做QUADAS-2, 以下是量表介紹! QUADAS 全名為Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies, 後面的-2代表是第二版

QUADAS-2 的表格可以呈現如下: (原始論文圖表連結)

Study	Risk of Bias				Applicability Concerns
	Patient selection	Index test	Reference standard	Flow and timing	Patient selection	Index test	Reference standard
1
2
3
4

表格內可以有三種情況, low risk: 可以用笑臉表示; high risk: 可以用哭臉表示; unclear risk: 可以用 ? 表示

其中, 在risk of bias 部分, 可以依照下面上面表格列出來的做討論

1. patient selection: 主要想評讀選病人的部分是否會造成bias, 以下三個問題可以拿來檢視這項

(1) 病人樣本是否適用隨機分派或是連續收案來形成

(2) 是否避免使用case-control 設計: 因為case control study會誇大診斷值

(3) 研究設計是否避免不適當的排除

2. index test: 

(1) 是否解讀index test 的結果並沒有參考基準值: 

會列出這項是因為擔心參考基準值會造成解釋上的偏差, 所以建議研究先解讀結果, 再跟參考值做比較, 會有這項的原因是因為基準值不一定是好的,先參考再作解釋的話, 會有判讀上的問題

(2) 如果使用threshold的話, 是否先進行定義(prespecified)

3. reference standard:

(1) reference standard 是否可以正確的對目標族群做分類

(2) 是否解讀基準值並沒有參考index test 的結果

4. Flow and Timing:

(1) index test 跟reference standard 之間是否有適當的間隔:

這裡的適當時間間隔有兩種情形, 大部分都會希望index test跟reference standard 同時做; 不過如果是看follow up 的研究, 會希望隔的時間夠久!

(2) 是否所有的病人都是使用同樣的reference standard?

在applicabiltiy (適用性)的部分, 也可以利用上面表格來討論

1. patient selection: 主要想評讀選病人的部分是否適用於本來的問題

2. index test: 主要想評讀index test的部分是否適用於本來的問題

3. reference standard: reference standard 對目標族群的分類是否適用於本來的問題

上面的表格可以自己畫, 也可以使用cochrane 的免費工具(RevMan)來完成, 詳細作法cochrane手冊有, 這裡不贅述, 完成圖形如下表

reference:

1. Whiting PF, Rutjes AW, Westwood ME, et al. QUADAS-2: a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies. Ann Intern Med. 2011;155(8):529-536. doi:10.7326/0003-4819-155-8-201110180-00009

2. RevMan

[直腸癌] ASTRO 2020 guideline 重點整理

針對局部晚期(locally advanced)的直腸癌, 目前先做前導性的化放療(neoadjuvant CRT)是標準治療, ASTRO 在2020年更新了治療準則, 許多部份跟NCCN guildeline是類似的, 以下就來看重點整理!

主要值得注意的是ASTRO guideline 主要是邀請領域專家, 來討論準則, 分為兩個部分,第一個是過去的文獻證據力等級(QOE, Quality of evidence), 如果等級高的話自然就是強烈建議(Strong recommendation), 否則就是條件建議(conditional recommendation). 另外就是如果專家大部分都認同的話, 即使證據等不夠, 也可以是強烈建議, 以下就來看幾個大重點吧! 

一. RT 的時機:

1. 強烈建議: 這部分和NCCN guideline類似

(1) pelvic MRI 要在開刀前做, 確定T 跟 N stage

(2) 針對stage II-III 的直腸癌, 要做前導性放射治療

(3) 放射治療要在術前做, 而非術後做

2. 條件式建議: 這部分NCCN guideline 描述得比較少, 值得參考!

(1) Stage II 直腸癌, 在low risk group, 可以考慮省略前導性放療;

low-risk group 定義如下: cT3a/bN0且距離anal verge超過10cm, 且 mrCRM大於 2 mm 且沒有 mrEMVI.

mrCRM: 在MRI影像上, tumor 距離 MRF(mesorectum fascia) 的距離

mrEMVI: 在MRI影像上, 是否有extramural vascular invasion

以上兩個可以參考Radiographics的圖片(連結點此)

(2) cT1-2N0M0, 如果需要做APR(Abdominoperineal resection), 可以考慮先做neoadjuvant CRT, 增加保留肛門的機會 p.s. APR 會拿掉肛門括約肌, 因此術後會需要人工肛門; 另外一種術式是LAR(low anterior resection), 會保留肛門括約肌, 因此術後不需要人工肛門

二. 前導性的regimen

1. 強烈建議: 這部分和NCCN guideline類似

(1) 做neoadjuvant CRT 的病人, 建議做50-50.4Gy/25-28Fr

(2) 做neoadjuvant short course RT 的病人, 建議做25Gy/5Fr, 不同時做化療

(3) 做neoadjuvant CRT 的病人, 同步的化療藥物只建議用5-fluorouracil or capecitabine

(4) 針對沒有復發因子的病人, neoadjuvant RT 可以選擇 short course RT or CRT;

復發因子為 cT3 tumors 距離 anal verge 小於等於5cm or mrCRM <2 mm; cT4 or cN2,  mrEMVI(+)

(5) 做neoadjuvant CT 的病人,  3-4 months 的 FOLFOX or CAPOX 是可以被加入的(不能同時結合  免疫治療或是標靶)

(6) 針對只做neoadjuvant CRT的病人, 在CRT結束後6-11個禮拜後手術是適合的

(7) 針對只做neoadjuvant short course RT的病人, RT 結束後 3天內 or 4-8禮拜手術是適合的

    (P.S.) 4-8禮拜 建議是在有機會down staging 的病人

P.S. CAPOX = capecitabine + oxaliplatin; FOLFOX = folinic acid +5-Fluorouracil + oxaliplatin

2. 條件式建議: 這部分NCCN guideline 描述得比較少, 值得參考!

(1) 如果要只做neoadjuvant CT, FOLFOX or CAPOX可以使用, 不過只建議在臨床試驗或是多機構研究案

(2) 針對沒有復發因子的病人, FOLFOX or CAPOX 可以選擇在short course RT後 or CRT前後;

復發因子為 cT3 tumors 距離 anal verge 小於等於5cm or mrCRM <2 mm; cT4 or cN2,  mrEMVI(+)

(3) 針對有復發因子的病人, FOLFOX or CAPOX 可以選擇在short course RT後 or CRT前後;

復發因子為 cT3 tumors 距離 anal verge 小於等於5cm or mrCRM <2 mm; cT4 or cN2,  mrEMVI(+)

三. 不開刀(NOM, non-operative management)或是只做局部切除(local excision)的作法: 這部分NCCN guideline 描述得比較少, 值得參考!

1. 強烈建議:

(1) 如果考慮在做完放射治療後, 不開刀或是只做local excision, 那放射治療要做50-54Gy/25-30Fr, 且須合併同步化療

(2) 如果考慮不開刀的話, 那在做完前導治療後, 兩三個月要做檢查評估反應, 檢查包刮腹部骨盆腔電腦斷層, 直腸MRI, 大腸鏡,直腸鏡以及肛門指診(DRE)

(3) 如果考慮在做完放射治療後, 不開刀或是只做local excision, 建議使用內視鏡, MRI, CT追蹤至少五年

2. 條件建議:

(1) 如果前導性治療完後, 臨床上完全緩解(cCR), 如果病人接受手術需要裝人工肛門或是會失禁, 且病人不願意手術但願意配合追蹤, 可以考慮提供不手術的方法  

(2) 前導性治療完後,只做切除: 如果病人接受手術需要裝人工肛門或是會失禁, 且病人不願意手術但願意配合追蹤, 且切除後腫瘤小於ypT1以及R0 resection, 可以考慮只做局部切除  

(3) 如果考慮不開刀的話, 同步化放療前後加上化療可以考慮

四. RT 技術: 這部分跟NCCN guideline寫的類似

1. 強烈建議:  針對 cT3-4 and/or cN + rectal cancers, CTV 要包括rectum, mesorectal nodes, presacral nodes, internal iliac nodes, 以及 obturator nodes

2. 條件建議:

(1) 針對吃到前面器官或是結構的直腸癌, CTV建議包含 external iliac nodes

(2) 針對吃到肛管(anal canal)的直腸癌, CTV建議包含external iliac nodes and inguinal node

(3) 建議使用IMRT/VMAT, 如果再需要治療external iliac nodes and inguinal node的場合, IMRT 相比3D-CRT可能會有好處 

P.S. NCCN guideline 在這點上看法完全相反, 目前還是建議使用3D-CRT, 且認為IMRT只有在臨床試驗才建議使用

(4) 如果使用 IMRT/VMAT, 建議每天做影像導航

(5) 如果CTV 沒有包含 inguinal nodes, 建議 simulation prone 再加上 belly board

reference:

1.  ASTRO guideline

2.  MRI of Rectal Cancer: Tumor Staging, Imaging Techniques, and Management

Natally Horvat, Camila Carlos Tavares Rocha, Brunna Clemente Oliveira, Iva Petkovska, and Marc J. Gollub, RadioGraphics 2019 39:2, 367-387

3. NCCN guideline