[放射治療] 基礎概念: GTV, CTV, PTV

在放射治療裡面, 有一個很基礎的概念, 就是在定義放射治療的範圍, 其中有所謂的 GTV, CTV, PTV的概念

1. GTV(gross tumor volume): 就是影像上(CT, MRI,echo...)或是肉眼,理學檢查能夠看到的腫瘤範圍
2. CTV(clinical target volume): 就是臨床上認為腫瘤可能會侵犯到的範圍,類似外科開刀時在肉眼範圍外還要多取一些, 因為影像不一定能完全顯示腫瘤大小
3. Internal margin: 在治療過程中, 可能由於每天器官相對位置或是大小形狀不同, 所以必須在CTV外再加上一段距離, CTV+ internal margin又可稱為internal target volume

4. Setup margin: 在治療過程中, 可能由於擺位姿勢不同, 所以必須在CTV外再加上一段距離

5. PTV(planning target volume): 因為治療過程由於3和4的原因, 所以必須在CTV外再加上 internal margin 和 setup margin
6. Treated volume: 通常因為治療技術的關係,我們實際治療的範圍會比PTV大,即為treated volume
7. Irradiated volume: 指得是接受到特定劑量(通常是>50%指定劑量)的體積

簡圖如下:

當然如果這篇只打到這裡, 那就太簡單惹, 這裡想提提PTV的公式計算法,計算方法非常多,其中最知名的就是 van Herk margin formula, 其公式有許多版本,最簡單的是$2.5*\sum+0.7*\sigma$,其代表意義為 Minimum dose to CTV is 95% for 90% of patients,意思為在這個範圍內,90%的病人, 其CTV都至少能接受95%的劑量!

以下簡單舉例

每天誤差	病人甲	病人乙	病人丙	病人丁
第一天	3	1	4	2
第二天	-3	-1	-2	1
第三天	-2	2	2	1
第四天	1	2	0	1
平均(mean)	-0.25	1	1	1.25
標準差(SD)	2.75	1.41	2.58	0.50

其中我們對平均(mean)求標準差, 就是$\sum$的值, 在這個範例裡是0.68;
我們對標準差(SD)求RMS(root mean square), 即為$\sigma$, 在這個範例裡是2.03;
所以我們用$2.5*\sum+0.7*\sigma$去求值,可發現值為3.121,表示CTV可再加3mm當成PTV!

reference:
1. VANHERK, M. (2004). Errors and margins in radiotherapy. Seminars in Radiation Oncology, 14(1), 52–64
2. Khan's the physics of radiation therapy, fifth edition

[放射治療]放療後是否產生二次癌症

福島核災後,感覺台灣民眾對核能的恐懼又增加了不少,作為核能相關產業人士,我深深的理解到放射線絕對不是只有壞處,在醫療上,放療可以幫助我們對付腫瘤,讓人類在醫學上多了一個利器

可是這就衍生出一個問題,到底放射治療可以殺死腫瘤,可是又有研究指出放射線會導致癌症,那到底放射治療會不會導致第二個癌症啊!

這個問題非常複雜,人類在這方面的研究也不少,目前可以肯定說出以下幾點:

1. 放射治療的確會讓第二個癌症出現的機率增加

2. 可是增加的癌症數量有九成以上都是因為放射治療隊第一個癌症有療效,讓病人活得更久,所以第二個癌症才有機會跑出來

=> 所以綜合以上兩點,以損益比來看的話,我們還是應該做放射治療

=> 再來是那我們是否有甚麼方法可以減少第二個癌症的出現呢?

以目前來說只能仰賴放射腫瘤科在劑量分布上用經驗去處理,這方面還值得更多研究!

reference:

1. radiobiology for the radiologists 

2. basic cinical radiobiology

[肺癌] 小細胞肺癌(SCLC)與預防性顱部放射線治療(PCI)

在小細胞肺癌(small cell lung cancer)裡, 我們可依腫瘤侵犯的範圍,將其簡單分為limited stage和 extensive stage

一. 分期:
1. limited stage: stage I-III, 其實就是不管腫瘤大小,淋巴結幾顆,只要沒有轉移出去就算是limited stage, 除非是太多顆以及太大顆,放射治療範圍無法包含
2. extensive stage: stage IV, 其實就是轉移出去或是太多顆以及太大顆,放射治療範圍無法包含

二. 預防性顱部放射線治療(prophylactic cranial irradiation):

1. 顱內轉移: 在小細胞肺癌裡, 顱內轉移大概有50%以上的病人都會發生,因此我們會對是否要先做預防性顱部放射線治療有興趣
2. limited stage: 建議要做; 其理論基礎為一篇於1999發表於NEJM 的 system review,  其研究內的病人大部分都是limited stage, 結果發現PCI有幫助, 因此建議limited stage 都要做PCI
3. extensive stage: 有兩篇論文,有些爭論:
(1) EORTC(NEJM 2007): 這篇是phase III RCT, 收案條件為18-75歲病人,有extensive stage SCLC,做過化療後有repsonse, 並未設定是否有照過腦部影像, 分成兩組,一組有接受過PCI,另一組沒有, 結果發現PCI可以降低有症狀腦部轉移的發生率,以及延長DFS(disease free survival)和OS(overall survival)
(2) Japanese trial (Lancet oncology 2017): 這篇也是phase III RCT, 在日本共蒐集了224個病人, 但是統計到163個病人的時候,因為確定沒有效果惹, 所以提前終止,但這篇論文和上篇不同的是要求病人要照MRI(3-12個月照一次,收案後18和24個月都要照).

結論: 從上面兩篇論文, 感覺如果是extensive stage SCLC, 如果能一段時間照MRI的話,感覺不做PCI可能也是可行辦法



reference:
1. NCCN guidelines version 1.2019
2. Aupérin A, Arriagada R, Pignon J-P, et al; Prophylactic Cranial Irradiation OverviewCollaborative Group. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. N Engl J Med. 1999;341(7):476-484
3. N Engl J Med. 2007 Aug 16;357(7):664-72
4. Lancet Oncol. 2017 May;18(5):663-671.
5. Eze, C., Käsmann, L., & Manapov, F. (2019). Redefining the Role of Prophylactic Cranial Irradiation in the Modern Era of Active Surveillance in Small Cell Lung Cancer. JAMA oncology, 5(1), 11-12.

[腫瘤治療]再度放射治療(re-irradiation)的治療效果

再度放射治療(re-irradiation or re-RT)意思為同樣的部位經過第一次放射治療後,再次接受放射治療, 由於放射治療對正常組織的劑量影響雖然會隨這時間經過而減弱,但速度不快,所以還是會累積. 因此臨床上對再次放射治療有許多顧慮. 然而,由於癌症目前的治療方法有限,且病人對每種治療的副作用都不同,因此經常可以看到許多病人要求再次放射治療來減輕症狀

雖然再次放射治療如此常見,但目前所知有比較有做再次放射治療和沒做的第三期臨床分派試驗(phase III RCT)只有一篇, 且年代有些久遠, 已經是2008年的事情惹, 以下就我來慢慢道來這篇發表在的Journal of clinical oncology的研究吧

這篇研究主要是針對頭頸部癌症, 其收案條件為1999-2005的病人, 主要針對的是之前接受過至少45Gy放射治療,且有組織證明(tissue prove)是頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)的病人, 之後因為腫瘤又長出來, 因此接受拯救手術(salvage operation), 但之後又有腫瘤在先前照射過的地方長出來.

實驗收案共130人, 隨機分派到兩組,一組接受同步化放療(CCRT),另一組用觀察的(wait and see), 結果發現到CCRT組的grade 3,4 late toxicity增加(39% v.s. 10%, p=0.06), 但是統計上未達顯著意義, 在DFS(disease free survival)方面有統計上顯著改善(hazard ratio:1.68 (95% CI, 1.13 to 2.50; P = .01)), 但對OS(overall survival)無統計上明顯改善

結論: 再次放射治療再加上化療會改善DFS,但對OS無明顯影響

reference:
1. Janot, François, et al. "Randomized trial of postoperative reirradiation combined with chemotherapy after salvage surgery compared with salvage surgery alone in head and neck carcinoma." J Clin Oncol 26.34 (2008): 5518-5523.

[醫學筆記]維他命D對癌症預防沒有幫助

一直以來,坊間對癌症預防就有許多健康食品推出,其中一項非常熱門的就是維他命D,然而最近Jama oncolgy 和 NEJM 的兩篇大型隨機分配試驗, 都指出維他命D對癌症預防沒有幫助,以下就由我一一道來吧!

古早以前, 就有研究指出日照可能會減少癌症發生率, 因此就有人想說日照會增加維他命D,也許為維他命D可能可以抗癌

然而,最近的研究都指出維他命D對癌症預防沒有幫助

先來看Jama oncology的實驗設計, 其實驗設計的相當有趣, 實驗者找紐西蘭的家醫科和社區群幫忙蒐集病人,共蒐集到5108人(50到84歲)來做隨機分組. 實驗為雙盲設計(實驗者和受試者都不知道那些是維他命,哪些是安慰劑)

收案從2011年4月5日到2012年11月6日, 追蹤到2015年12月31日止

維他命的給法是每個月寄一個信封袋裝著維他命丸,和問卷,問卷會請受試者寄回來(當然有附回郵信封XD),來監測受試者是否有乖乖吃維他命; 吃法是第一個月吃兩顆(一顆100000IU), 之後每個月吃一顆,吃2.5-4.2年(中位數3.3年)

結果做出來癌症發生率的曲線幾乎重疊,也就是沒效XD => 所以每月吃一次大劑量的維他命D對癌症預防並沒有幫助,但是作者在討論裡面有提到,也許是因為一次大劑量,可能很快被代謝,也許天天吃結果會不一樣?!

想不到,天天吃的實驗結果也在不久後被發表在NEJM上!

其實驗設計為在美國找25871位民眾(男性大於五十歲,女性大於五十五歲),做隨機分組, 實驗組天天吃2000IU的維他命D3和 1g 的 omega-3 魚油, 追蹤期的中位數是5.3年. 不過這篇有兩個目標,分別是心血管疾病和癌症, 結果發現不管是哪一個, 實驗組和對照組的發生率曲線也是悲劇般的幾乎重疊在一起 => 也就是沒效

p.s. 其實NEJM的這篇研究在一個地方可能有效,就是作者在排除follow前兩年的病人時,去比較因癌症死亡的個案,發現有吃維他命D的組別因癌症死亡的人數比較少,且有統計上意義,但是整體死亡人數並沒有統計上意義. 而且排除前兩年的這個條件並非作者實驗前就設定好的,因此作者只敢說"可能"可以減少癌症死亡人數而已,詳細仍待後續研究!

所以總和上面所述,吃維他命D不管是天天吃,還是每月吃,以目前的證據來說,對癌症預防並沒有幫助,結案!!

reference:
1. Scragg, Robert, et al. "Monthly high-dose vitamin D supplementation and cancer risk: a post hoc analysis of the vitamin D assessment randomized clinical trial." JAMA oncology (2018): e182178-e182178.
2. Manson, JoAnn E., et al. "Vitamin D supplements and prevention of cancer and cardiovascular disease." New England Journal of Medicine (2018).

[物理] 粒子物理基礎

一般討論粒子物理(particle physics)的書有兩種模式來講,一種是先從基本粒子,作用力開始講,另一種是從原子的結構開始講, 我想我先從微觀開始好惹

一. 基礎粒子(elementary particles or fundamental particles):

1. 可以分為兩大類: fermions(費米子) 和 bosons(玻色子)

(1) fermions: 其自旋(spin)為1/2的奇數倍(1/2, 3/2, 5/2.....)
(2) bosons: 其自旋(spin)為整數(0,1,2....)

p.s. 何謂自旋(spin): 量子力學中的概念,之後有機會寫一篇

2.  fermions(費米子): 有兩種, 分別是quarks(夸克)和leptons(輕子):

(1) quark(夸克): 共有六種 => up(u),down(d),charm(c),strange(s),top(t), bottom(b);
      每個夸克都有相對應的反物質,也就是反夸克
      三個夸克會組成bayrons(ex. neutrons, protons, mesons...)
      一個夸克和一個反夸克會組成mesons
(2) lepton(輕子): 也是六種=> electron, electron neutrino, muon, muon neutrino, tau, tau neutrino
      也都有相對應的反物質,也就是反輕子

3. bosons(玻色子): 包括光子(photon), W⁺, W^- , Z^o, gluons, Higgs boson

二.  四大作用力: 由上述的基本粒子作用

1.  eletromagnetism(電磁力): photon
2.  strong force(強力): 八個gluons
3.  weak force(弱力):  W⁺, W^- , Z^o
4.  gravity(重力): graviton(還沒找到QQ)

三.  electron(電子):

1. energy equivalent of an electron at rest(靜止時電子的質量相當於多少能量): 0.511 MeV

p.s. 這裡會特別強調靜止是因為在狹義相對論裡面,質量會受到速度的影響,公式如下:
$m=\dfrac{m_{0}}{\sqrt{1-\dfrac{v^2}{c^2}}}$

$E_{k} = mc^2-m_{0}c^2 = m_{0}c^2 * (\dfrac{1}{\sqrt{1-\dfrac{v^2}{c^2}}}-1)$

練習題: 這個題目在臨床上的應用就是可以拿來算直線加速器加速管內電子的速度, 例題取自107年第一次醫學物理國考

套公式: $E_{k} = mc^2-m_{0}c^2 = m_{0}c^2 * (\dfrac{1}{\sqrt{1-\dfrac{v^2}{c^2}}}-1)$

$E_{k}$ = 10 MeV

$m_{0}c^2$ = 0.511Mev => 這個就是電子的靜止質量

帶進算式即所求 => 答案為 C => 這表示臨床上直線加速器內, 每天都在發生相對論效應XD, 加速管內的電子速度非常接近光速!

最近質子治療正夯, 拿個質子相關的題目來練習, 題目取自102 第二次 醫學物理學國考

大概可以背誦一下, 質子質量約$1.6*10^{-27}kg$, 帶入公式

先把等式左邊換成J, 

$500MeV = 500 * 10^{6} * 1.6*10^{-19}J = 8*10^{-11}J$

$8*10^{-11}J = 1.6*10^{-27}kg*(3*10^{8}m/s)^{2}*(\dfrac{1}{\sqrt{1-x^{2}}}-1)$

解出來 x 約 0.76, 即所求!

2. electrical charge(帶電量): $1.60*10^{-19} coloumbs$

四.  原子:       
1. 通常表示為${^{A}_{Z}X}$,其中A被稱為質量數(質子加中子數)(英文為mass number),Z被稱為質子數(也就是質子的數量)(英文為atomic number)
2. 四種型式:
(1) isotope(同位素): 原子有相同Z,但是A不同
(2) isobar                : 原子有相同A,但是Z不同
(3) isotone              : 原子有同樣中子數,但是Z不同
(4) isomer               : 原子有同樣A和Z,但是能量狀態不同,這個比較不好懂,但可以用核醫常用核種,  ${^{99m}Tc}$,和${^{99}Tc}$來舉例

3. atomic weight: 原子質量相對於${^{12}_{6}C}$是多少,把${^{12}_{6}C}$當成剛好12, 這個是沒有單位的(unitless)
4. amu(atomic mass unit): $1.66*10^{-27}$kg,也就是, ${^{12}_{6}C}$一個原子的質量的1/12

五. 原子模型:

1. 目前常用模型為原子核外電子有軌道(orbit)或稱為殼層(shell),原子核內有中子和質子,電子軌道由內到外分別是K,L,M,N,....

P.S. 電子其實分布依照量子力學為電子雲機率分布,但為了簡化概念,故用軌道來表示

2. 包立不相容(Pauli exclusion principle):每個軌道電子的數量有限制,且每個電子都會對應到一個量子狀態,同一個量子狀態只能有一個電子,即為所謂的包立不相容原理


六. 常用能量單位:
1. eV(電子伏特): 將1顆電子通過1伏特電壓差所需的能量,即為一電子伏特,其能量為
   $1 eV= 1V*1.602*10^{-19}C=1.602*10^{-19}J$

reference:
1.  Khan's the physics of radiation therapy
2.  清大開放式課程: 核工原理

[腫瘤治療] 治療療效評估

針對腫瘤,我們有許多種治療方法, 手術, 化療, 放射治療, 標靶療法, 還有現在最潮最紅的免疫療法, 但不管是哪種方法, 我們都必須要有一個標準來評估治療的效果,目前臨床上針對療效評估主要是所謂的RECIST criteria, RECIST為response evaluation criteria in solid tumours 的縮寫,光看文意就可很清楚的了解是針對solid tumor 做評估的方法 (比較舊的書上可以看到WHO criteria,不過現在大家不太用惹)

目前研究主要使用的是RECIST 1.1版, 在2009年發表(reference 1), 不過大家用了幾年發現實在很多地方有疑問, 所以作者們在2016年推出疑問解答版(reference 2)

以下簡單整理一下RECIST criteria

重要的四個名詞:

1. complete response(CR): 所有的target lesion 都消失, 所有被腫瘤影響的淋巴結(pathological lymph node)的短軸都小於10 mm
2. partial response(PR): target lesion的直徑和下降30%以上(參考點要選病程內的起始值)
3. progressive disease(PD):  target lesion的直徑和上升20%以上且增加超過5mm(參考點要選病程內的最小值),或是長出新lesion
4. stable disease(SD): 還是有腫瘤,但不是PR也不是PD

這裡的腫瘤必須在CT上或是用尺量超過10mm,或是在胸部X光上超過20mm(但胸部X光不可拿來測量骨頭病變)

PET和胸部X光不能拿來測量骨頭病變,但是可以拿來評估骨頭病兆的存在或消退

仔細一看,上面的criteria有一個很重要的字, target lesion, 那到底甚麼是target lesion呢?
target lesion指的是如果腫瘤數量超過五顆,或是單一器官超過兩顆,我們要用腫瘤的直徑來選,大的先選,最多選到五顆腫瘤且單一器官不能超過兩顆

至於pathological lymph node的定義為短軸(short axis)大於15mm(CT), 如果符合前項定義也可以被當成target lesion


reference:
1. Eisenhauer, E. A., Therasse, P., Bogaerts, J., Schwartz, L. H., Sargent, D., Ford, R., ... & Rubinstein, L. (2009). New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). European journal of cancer, 45(2), 228-247.

2. Schwartz LH, Litière S, de Vries E, et al. RECIST 1.1-Update and clarification: From the RECIST committee. Eur J Cancer. 2016;62:132-137. doi:10.1016/j.ejca.2016.03.081

[放射治療]心律調節裝置和放射治療的關係

在放射治療臨床工作裡,常常會遇到裝有心律調節裝置的病人,來做放射治療,常規性的會放磁鐵在節律器上,以及準備去顫器在病人旁邊,但我放了非常多次磁鐵,直到最近才搞懂其中原理,以下就我來一一道來

由於現代的心律調節裝置幾乎都用CMOS做成, CMOS容易受到放射線的影響,因此在考慮劑量時,我們也需要把心律調節裝置的劑量考慮進去

一開始, 我們必須先了解心律調節裝置(cardiac rhythm management devices) 有分成兩種,一種是所謂的ICD (implantable cardiac defribrillator),也就是所謂的植入性心臟去顫器, 功能有pacing和(defribrillatiom)去顫;另一種是所謂的PPM(permanent pacemaker), 永久性節律器,會有各種mode來pacing

當我們放上磁鐵時, ICD仍然會pacing,但defribrillation的功能會被關掉; PPM則會變成固定pacing模式(VOO or DOO).

至於麻醉或是放射治療時為何要放磁鐵,其原因很簡單,因為麻醉時使用電燒刀或是放射治療時都可能會產生電磁干擾,造成ICD在不該去顫時去顫,或是PPM用不適當的模式去pacing


reference:
1.  Tomas Zaremba, Annette Ross Jakobsen, Mette Søgaard, Anna Margrethe Thøgersen, Sam Riahi; Radiotherapy in patients with pacemakers and implantable cardioverter defibrillators: a literature review, EP Europace, Volume 18, Issue 4, 1 April 2016, Pages 479–491
2.  AAPM report of Task group 34
3. Hurkmans, C. W., Knegjens, J. L., Oei, B. S., Maas, A. J., Uiterwaal, G. J., van der Borden, A. J., ... & van Erven, L. (2012). Management of radiation oncology patients with a pacemaker or ICD: a new comprehensive practical guideline in The Netherlands. Radiation Oncology, 7(1), 198.
4. https://www.openanesthesia.org/aicds/
5. Pocket Medicine: The Massachusetts General Hospital Handbook of Internal Medicine 5/e

[子宮頸癌] 簡介與FIGO分期

談起子宮頸癌, 一般大家知道子宮頸癌和HPV息息相關, 也知道四癌篩檢裡面的子宮頸抹片是針對子宮頸癌, 希望能夠早期發現, 早期治療.

P.S.  目前台灣國健署補助三十歲以上婦女,每年一次的子宮頸抹片

子宮頸癌的治療一般就開刀,放療,化療三種, 決定治療方式的最主要的當然就是分期惹, 婦癌有一個很有名的國際組織,叫做 FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) , 其在2009年針對婦癌發佈惹分期準則,被稱作FIGO staging!

P.S. FIGO組織在2018年更新分期, 我也寫了一篇新文章=> 連結在此

 stage I: 腫瘤侷限在子宮頸
又可分為 IA(只有顯微鏡可見)
                IB(肉眼可見)

 stage II: 腫瘤吃超過子宮, 但沒有吃到骨盆壁或陰道下三分之一
又可分為 IIA: 沒吃到parametrium
                IIB: 吃到parametrium

stage III: 腫瘤吃到骨盆壁或陰道下三分之一或影響到腎臟(造成水腎或使腎臟沒功能)
又可分為 IIIA: 吃到陰道下三分之一,沒吃到骨盆壁
                IIIB: 吃到骨盆壁或影響到腎臟(造成水腎或使腎臟沒功能)

stage IV: 吃超過骨盆壁或影響到膀胱或直腸(膀胱,直腸需切片診斷)

又可分為 IVA: 吃到相鄰器官
                IVB: 吃到遠處器官

reference:
1.  國健署: https://www.hpa.gov.tw/Pages/List.aspx?nodeid=198
2.  Pecorelli, S. (2009). Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 105(2), 103-104.

放射治療劑量換算: EQD2 和 BED

從我之前的兩篇文章, linear-quadratic model 和 radiobiology 4R 裡面我們可以發現把輻射劑量對生物效應做定量的模型, 以及分次治療可以讓放射治療的效果更好

所以一個很自然的想法就產生惹, 就是把兩個概念作結合, 來做劑量換算

舉個簡單例子來說, 今天我們針對某一個腫瘤做3Gy,總共做20次, 可是我們的劑量要求是用2Gy算的,要求要在2Gy的情況下,做到70Gy的總劑量,那要如何換算呢,有一個公式可以做到:

$EQD_{2}= D*\dfrac{d+(\alpha/\beta)}{2+(\alpha/\beta)}$

$\alpha/\beta$設成10

簡單計算, 3*20*(3+10)/(2+10)=65  => 所以劑量不夠QQ

以下就是推導過程惹 =>

先把linear quadratic model 的公式列出來,

$ S= exp(-\alpha*d-\beta*d^2) $

所以 $n$ 次治療的效果會是

$ E = -\ln{(S^n)}= n(\alpha*d+\beta*d^2) = \alpha*D+\beta*d*D$

其中$d$為分次治療的劑量, $D$ 為總劑量
所以 $D =n*d$

稍微整理一下

$\dfrac{E}{\alpha}=D*(1+\dfrac{d}{\alpha/\beta})$

又今天我們要換算的劑量是相同組織,所以$E$和$\alpha$會相同,故兩個劑量間的關係可以寫成

$\dfrac{D_{2}}{D_{1}} = \dfrac{1+\dfrac{d_{1}}{\alpha/\beta}}{1+\dfrac{d_{2}}{\alpha/\beta}}=\dfrac{d_{1}+(\alpha/\beta)}{d_{2}+(\alpha/\beta)}$

歐歐, 所以我們把$d_{2}$設成2時,就可以知道$EQD_{2}$惹

所以公式就是

$EQD_{2}= D*\dfrac{d+(\alpha/\beta)}{2+(\alpha/\beta)}$  證明完畢!!!

p.s. 有些書會用BED(biological equivalent dose)來做劑量換算, 值就是上面的$E/\alpha$

$BED= D*(1+\dfrac{d}{\alpha/\beta})$



reference:

1. basic clinical radiobiology
2, radiobiology for the radiologist

輸血對放射治療的影響 - 從 4R 談起

今天跟門診時,老師突然轉過頭來問,輸血對放射治療的影響,以及輸血為何未必能有效提升放射治療效果,我一時語塞,只能支支吾吾的說回去查,其實這說基本也是基本,要說到很深也能很深,於是我決定來做個整理

大家都知道輻射生物學的基本 4 R:

1. repair
2. reassortment
3. repopulation
4. reoxygenation

輻射生物學的4R, 是我們為何要分次進行放射治療的重要理論基礎

1. repair: 我們經由實驗發現, 正常組織在分次治療時,其修復DNA破壞的能力比腫瘤細胞好
2. reassortment(redistribution): 在分次治療的過程中, 因為處在G2/M 細胞週期的細胞比較容易被殺死,因此留下來的幾乎都是處在S phase 的細胞, 因此我們需要等一段時間,讓細胞進入G2/M phase 再來殺
3. repopulation: 在分次治療的期間內,正常組織會生長,但腫瘤細胞也會生長(所以劑量有時要提高)
4. reoxygenation: 在有氧狀態下, 放射治療對腫瘤的破壞力較高

分次放射治療利用repair 和 repopulation, 來讓正常細胞恢復; 利用redistribution 和 reoxygenation來破壞腫瘤細胞

其他三個之後再來好好探討,這裡就先針對reoxygenation來討論

這裡有一個專有名詞,被稱為 OER(oxygen enhancement dose):

OER= (radiation dose in hypoxia)/(radiation dose in air)

簡單來說,就是在缺氧狀態下,要達到同樣效果,需要幾倍輻射劑量, 大部分的細胞經過實驗結果,都差不多 3.0 左右 (缺氧錯了嗎QQ),不過如果輻射劑料低一點, OER可以降到 2.0左右

腫瘤細胞為什麼能過的這麼爽,其中一個機制就是較大顆的腫瘤細胞中間會有壞死的中心,常在缺氧狀態下,當然難殺死

這裡就能看出分次治療的好處惹, 我們先把外層充氧的細胞殺掉,讓內層缺氧的細胞和氧氣接觸,之後過一段時間再做放射治療,不就能提升效果了嗎XD

當然上面這些都只是理論, 實際上輸血可能能提升血液含氧量,但這些氧氣不一定能真正運送到腫瘤細胞,所以輸血不一定能提升放射治療效果!!!

reference:

1. radiobiology for the radiologists, 8th edition
2. basic clinical radiobiology
3. http://www.tma.tw/ltk/102561203.pdf
4. https://ocw.mit.edu/courses/nuclear-engineering/22-55j-principles-of-radiation-interactions-fall-2004/lecture-notes/

[肝癌]肝細胞癌預後 - BCLC stage

最近遇到不少肝細胞癌的病人, 其中肝細胞癌預後有一個很重要的因子, 被稱作BCLC(Barcelona clinical staging), 以下就來簡單介紹一下:

可以分為 5 個 stage:

Stage	肝腫瘤	肝功能	ECOG
0    very early stage	1顆, <=2cm	Child-pugh A	0
1        early stage	1顆, > 2cm   2-3顆,<= 3cm	Child-pugh A-B	0
2  intermediate stage	>3顆 or >=2顆(any>3cm)	Child-pugh A-B	0
3    advanced stage	侵犯portal vein Or 肝外轉移	Child-pugh A-B	1-2
4     terminal stage		Child-pugh C	3-4

其中 Child-Pugh score 的評分標準為:

Score	Bilirubin(mg/dL)	Albumin(g/dL)	PT(s)	Hepatic encephalopathy	ascites
1	<2	>3.5	<4	none	none
2	2-3	2.8-3.5	4-6	1-2	mild
3	>3	<2.8	>6	3-4	severe

把五項的分數加總, class A(5-6分), class B(7-9分), class C(>9分)

而hepatic encephalopathy 的評分標準為:

grade 1:  attention deficit, tremor
grade 2:  asterixis(把手掌彎曲,會顫抖),confusion,lethargy,ataxia
grade 3:  rigidity, clonus, hyporeflexia, somnolence
grade 4:  coma

最後就是 ECOG的評分惹:

grade 0: 生活機能跟發病前完全一樣
grade 1: 生活機能稍微受限
grade 2: 可以自我照顧,但無法做任何工作
grade 3: 只能部分自我照顧,躺在床上時間>50%清醒時間
grade 4: 完全臥床
grade 5: 死亡


reference:
1. Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet 2018;391:1301-14
2.  https://ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status
3.  Principles and Practice of Radiation Oncology 
4.  麻州內科手冊

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[radiobiology] linear-quadratic model

輻射生物學裡面,有一個非常重要的模型,被稱為linear-quadratic model, 其嘗試用一個簡單的公式,來描述輻射劑量和細胞存活的關係(也就是survival curve)

其模型如下:

$ S= e^{-\alpha*D-\beta*D^2} $

其中

S 代表在輻射劑量 D 之下,細胞能夠存活的比例
$\alpha$, $\beta$ 是常數

先來確定初始值, D=0 時, S=1, 驗證成功!

這個模型其實核心概念不難理解,不過要牽扯到一些分子生物學的東西,今天我們知道輻射對生物體的傷害主要是透過傷害DNA來達成

其造成傷害的方式有很多種,包括:

1. base damage
2. SSB(single-strand break)
3. DSB(double-strand break)
4. DNA-DNA crosslink

其中, DSB, 有就是DNA雙股都斷裂,被認為是主要造成細胞死亡的機轉

好惹,既然了解了主要機轉後,那就能來了解這個公式了, 因為DNA有雙股,所以我們可以簡單發現兩股皆由同一個電子(或電子造成的自由基)破壞的機率和$D$成正比,兩股由不同的電子(或電子造成的自由基)破壞的機率和$D^2$成正比,所以就能理解這個公式惹

當兩個情形的發生機率差不多時,
$ \alpha*D=\beta*D^2 $

$ D=\alpha / \beta$

這數值被稱為alpha-beta ratio, 可以決定survival curve 的形狀, 這邊可以發現這個ratio的單位是Gy !!!!

alpha-beta ratio: 在腫瘤和 acutely responding tissue 值會比較大(很容易理解,就是因為低劑量反應就會很快); 相對的, 在late responding tissue的值會比較小

以上是我的整理,歡迎討論!


reference:
1. radiobiology for the radiologist   Eric. J Hall
2. basic clinical radiobiology

[radiobiology] 輻射生物學介紹

最近換了新工作, 新工作會用到許多輻射方面的知識, 輻射生物學(radiobiology)就是其中一門重要的學問, 因此來寫篇文章, 帶大家來理解輻射生物學的輪廓

首先, 先簡單定義一下輻射, 依照原子能委員會的定義, 輻射是一種帶有能量的波或粒子,包括了電磁波以及放射性物質發出的微小粒子

其中當輻射對生物體作用時,可分為兩類:

1.  excitation: 因為輻射的能量不夠,所以只能讓生物體內的電子由低能階到高能階,但並未激發電子
2.  ionization: 因為輻射的能量夠,所以能讓生物體內的電子脫離原子核束縛,成為自由電子,能夠讓電子被激發的輻射就被稱為游離輻射(ionization radiation)

好惹,到這裡我們終於可以定義輻射生物學惹,輻射生物學就是一門研究"游離輻射"對生物體作用的一門學問

好惹,既然要研究輻射對生物體的作用,那就不得不提到DNA惹,大家都知道DNA對細胞來說,非常重要,破壞DNA,會對細胞的複製以及功能表現產生極大的影響

游離輻射影響DNA的方式有兩種:

1.    direct action(直接): 游離輻射對原子作用,產生的自由電子直接對DNA作用
2. indirect action(間接): 游離輻射對原子作用,產生的自由電子去撞擊到水分子,產生自由基後再去對DNA作用

p.s. 不要把direct(indirect) action of radiation 和 direct(indirect) ionizing radiation 搞混

1.   direct ionizing radiation: 指得是"帶電粒子", 直接對原子作用, 進而產生自由電子
      例如: alpha, beta 粒子利用庫倫力(及同電性相斥,異電性相吸)直接對原子作用,產生自由電子
2.indirect ionizing radiation: 指得是"不帶電粒子", 經過一連串的反應,產生自由電子
   

講完一些基本概念,接下來來講輻射劑量

1.   absorbed dose(吸收劑量): 單位為Gray(Gy),中文翻譯為格雷, 1 Gy = 1 J/kg, 一格雷代表每公斤吸收一焦耳能量

2. equivalent dose(等價劑量): 單位為Sievert(Sv),中文翻譯為西弗, 1 Sv= 1J/kg, 看起來跟格雷單位一樣,實際上主要差別在於生物體吸收劑量後, 其實際生物效應會和輻射種類有關,  因此eqivalent dose = absorbed dose* radiation weigting factor

其中,決定radiation weigted factor數值的是一個國際權威機構, 其名為ICRP

3. effective dose (等效劑量): 單位也是Sievert(Sv),其和等價劑量的差異是在,生物體的各個部位對輻射的反應會不同,  因此, effective dose = eqivalent dose* tissue weighting factor, 其中,決定tissue weighted factor 亦為ICRP

了解了輻射單位後,來看看輻射對生物體作用的形式有兩種:

1. deterministic effect (確定效應): 只要超過一定輻射劑量,就會引起疾病,齊集定嚴重度和劑量成正比,但若未超過,則不會產生疾病!  Ex. 白內障

2.      stochastic effect (機率效應):  只要有劑量,及有機率發生, 其發生機率和劑量成正比

    Ex. 白血病,癌症

參考資料:
1. 行政院原子能委員會 
2. radiobiology for the radiologist by Eric J Hall
3. http://www.kmuh.org.tw/www/kmcj/data/10611/4.htm
4. http://www.who.int/ionizing_radiation/about/what_is_ir/en/
5. http://www.icrp.org/publication.asp?id=ICRP%20Publication%20103
6. http://ocw.nthu.edu.tw/ocw/index.php?page=chapter&cid=42&chid=779

[機器學習] validation

在機器學習裡面, 我們知道今天用training data來訓練模型,在我們把模型來去實際應用前,我們需要一個方法來驗證我們模型的準確度,這個方法就叫做validation(驗證)

validation 就是指我們把training資料分成兩份, 一份當作training data, 另一份當作 validation data(也就是拿來當作已知的testing data), 來估計模型的準確度

但單用validation在小樣本時會有問題, 因此就有人發現到, 咦, 我們每次把資料分成兩半,拿來當validation data 的資料沒有被用來training,於是就有人決定把它拿來當作training data,另外一半當作validation data惹~ 這種方法就叫做cross validation(交互驗證)

cross validation 的做法很多,以下來介紹常見的 K-fold cross validation:
其原理很簡單, 把資料分作K份,每次其中一份當testing data,其餘當作training data. 這樣做個K次來看模型的預測能力

當然囉,要看模型的預測能力有很多方法,有興趣的可以去reference 2 的網站看,裡面列出很多方法!


reference:
1. https://www.kaggle.com/dansbecker/cross-validation
2. http://scikit-learn.org/stable/modules/cross_validation.html#cross-validation

[機器學習] training v.s. testing

在機器學習裡面,有一個很重要的概念,叫做training 和 testing

training:  我們利用已有的資料來訓練模型,進而得到目標函數
testing:    把training 後的目標函數, 拿去應用在現實例子中

其中training 會得到 in-sample error; testing 會得到out-sample error

舉例來說,我們想利用病人的檢查結果來預測癌症, 於是我們會先把手上有的資料拿來訓練模型(training); 之後訓練好再把它丟出來給大家拿來預測(testing)

那這些error 是怎麼來的呢, 我們知道在機率與統計裡有一個概念,也就是variance 和 bias

以下用打靶來比喻:

variance :指得是每次射擊的彈孔間的差異
bias        :指的是彈孔離靶心有多遠

今天我們如果模型越簡單, 其variance會越小,因為data 對模型的影響越小
反之,如果模型越複雜,其bias 會越小, 因為模型越複雜,越有可能逼近真正的情況

所以綜上所述,我們可以發現 bias 和variance 有tradeoff

當模型太簡單,導致bias 太大 => 被稱作 underfitting
=> 解決方法:
1. 修改模型

當模型太複雜,導致variance太大=> 被稱作 overfitting
p.s. 有些書上有另外一種定義方法, 也就是因為模型太複雜,所以in-sample error會很小,但是out-sample error 會很大 (其實意思差不多, 因為 variance 一變大, out-off sample error 和 in-sample error 的差別會變大, 所以最後得到的 out-sample error 可能比簡單模型還大)

=> 解決方法:
1. 蒐集更多資料
2. regularization

reference:
1. 李宏毅教授 youtube
2.  learning from data

[食記] 柳營家屋

柳營家屋位於敏惠醫專的對面,超級不明顯,一不小心就會把它當成一般建築物,咻的一聲就開過去了! 其實這家店非常有名,問過不少在地人都超推這家,今天就來帶大家一探究竟

這家真的蠻好吃的, 我一個禮拜來了兩次XD

首先是菜單

可以看到種類非常豐富, 主要是簡餐類的,包括麵,飯都有, 以下是小弟點的

牛肉拌飯

這道非常特別,剛開始上來牛肉都是生的, 是藉由石鍋的溫度加熱, 慢慢煮,之後肉會熟,飯會有鍋巴,吃起來很香,很好吃, 口齒留香~


泡菜豆腐鍋

分量超大, 裡面的黃金泡菜非常經典,酸甜滋味搭配海鮮和豆腐,超級下飯,一下子就全部吃完了XD


隨餐附的飲料

金桔檸檬, 餐後去油膩, 清爽好喝


餐後甜點

總的來說, 這家真的超推薦, 走過路過不要錯過, 絕對不會後悔!!!!

地址如下:

[食記] 新營李家宇航牛肉湯

台南牛肉湯很有名,新營做為舊台南縣府所在地,好喝的牛肉湯也是不少,這次就來介紹其中一家店,新營李家宇航牛肉湯

先來看個菜單

店內的各式醬料

既然來到了牛肉湯店,選擇牛肉湯是必然的,於是我點了這些菜



其中魯肉飯是吃到飽的,只要點到110元,內用即可魯肉飯吃到飽

這間的牛肉湯喝起來很特別, 滑順帶有清香, 牛肉煮的恰到好處, 軟嫩而不爛, 搭配上店家的醬汁, 真是讓人一口接一口, 一下就吃了兩碗白飯, 青菜炒的也是香甜酥脆, 好吃!!!

帶著滿足的心情,我踏上了回家的路途,下次我又將挑戰哪家牛肉湯呢?
敬請期待!!!!


地址在這

 

我對安寧醫療的看法

身為一位臨床醫師,總是深深體會到醫學的極限, 現今的 醫學, 我們可以在病人血壓掉的時候使用升壓劑; 在病人喘不過氣的時候,使用呼吸器; 在病人心跳停止時,執行CPR,但不管我們怎樣維持病人的生命徵象,許多時候我們都知道這些只是假象,病人的病況終究是回不來了

醫學有其極限,有時在家屬的期待下積極搶救,各種醫學技術,對病人來說真的很折磨! 家屬的不捨容易理解,但病人痛苦的神情,更是深深的烙印在我們的腦海裡! 能吃能動能笑才是人生,紹了這些,痛苦的躺在病床上,這樣,真的算活著嗎?

因此,我認為安寧醫療在台灣的推廣是正確的方向,病人臨終,病況不可逆時,需要不應該是積極治療,反而應該是症狀緩和治療以及靈性層面的陪伴!

希望台灣社會能越來越進步,減少無效醫療,生命短暫,臨終時的痛苦不能因為醫療技術而越拖越久,該離去的,就讓他/她離去吧!