[放射治療] 立體定位放射治療針對寡轉移(oligometastatic)癌症的統合分析

在臨床證據等級金字塔裡面, 等級最高的就是綜合回顧(systematic review)及統合分析(meta-analysis), 而且神奇的點是一般要登上高分期刊需要大量的金錢, 人力去進行收案, 然而統合分析不用, 只需要使用電腦以及統計軟體, 即完成寫作, 而且寫得好的話, 甚至有機會登上JAMA oncology 這種頂級雜誌, 可謂窮人版的大規模臨床研究XDDDD

統合分析強調搜尋的資料庫要夠多, 一般來說至少要包含三本柱, Pubmed, Cochrane, Embase. 很多人還會再加上CINAHL, 這篇論文就是使用這四個資料庫, 不過很多文章只有使用前三個  

統合分析作為實證醫學的重要部分, 在收案條件會採用所謂的PICO結構, 這篇論文也不例外

收案條件如下:

1. oligometastatic cancer (轉移顆數<=5, 且都是顱外病兆)

2. multi-arm 或者是 single arm prospective clinical trial

3. 在treatment arm的病人都接受SABR (<=8Fr, >=5Gy/Fr)

4. 有收集這篇文章定義的primary outcome(grade 3-5 acute/late side effect), 或者是 secondary outcome (1 yr-OS, 1 yr-PFS, 1 yr-LC)

結果總共收集21篇論文, 共收案943個病人, 共1290個寡轉移病兆, 其中攝護腺癌(22.9%), 結直腸癌(16.6%), 乳癌(13.1%), 肺癌(12.8%); 用SABR治療的部位有bone and /or spine(44.8%), lung(29.2%), liver(13.1%),以及淋巴結(12.2%)

作者把詳細的表格整理在文章內, 既然是統合分析, 如果有興趣的讀者當然可以去原始論文看, 閱讀統合分析的好處, 就是像在讀參考書一樣, 人家都幫你整理好惹, 讀這一篇等於讀21篇啊!

作者在這篇文章裡面選用所謂的random effect model, 在統合分析的世界裡面, 要把統計量, 比如說副作用發生比例, Hazard ratio, relative risk....等統計量統合起來會有兩種方法, 一種是所謂的fix effect model, 另外一種是所謂的random effect model, 其差別在於fix effect model必須要非常確定所研究的因子產生的效應在不同研究裡面都是固定的, 基本上大部分的統合分析無法確定這件事情, 所以都會採用所謂的random effect model來做統合分析, 這篇文章也不例外!

結果發現:

acute grade 3-5 side effect: 1.2%(95% CI, 0%-3.8%; I^2 = 50%)

late grade 3-5 toxic effect:  1.7% (95% CI, 0.2%-4.6%; I^2 = 54%)

1-year local control was 94.7% (95% CI, 88.6%-98.6%; ; I^2 = 90%)

文章裡面試來有列出其他endpoint, 不過身為一位放射腫瘤科醫師, 最關心的就是三件事, 急性副作用, 慢性副作用, 跟局部控制, 一般來說副作用grade 3 以上, 就需要住院做處理, 從上面的結果看起來比例非常低, 可以接受, 另外就是, 一年局部控制率超過九成, 治療效果真的非常好, 不過可惜的是I^2 都不低, 代表研究間的異質性大, 因此在結果解讀上要小心!

再來就是文獻評讀的部分, 以及使用funnel plot 來看是否有publication bias, 文獻評讀每篇統合分析都會有, 主要是看文章品質, 不過沒有一定標準, 每個人評讀的結果都會不同, 再來是出版偏誤(publication bias), 這篇統合分析起來沒有出版偏誤

結論, 立體定位放射治療針對寡轉移(oligometastatic)癌症是有效治療, 不過還需要更多臨床試驗來驗證XD(統合分析的結論很喜歡講這句話....)

references:

1.  Lehrer EJ, Singh R, Wang M, et al. Safety and Survival Rates Associated With Ablative Stereotactic Radiotherapy for Patients With Oligometastatic Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2021;7(1):92–106. doi:10.1001/jamaoncol.2020.6146

[輻射生物學] 臨床上脊髓(spinal cord)重新放射治療(re-irradiation)的考量

在放射治療臨床工作上, 最重要的正常器官(Organs at Risk)就是脊髓(spinal cord), 脊髓經過放射治療後最恐怖的副作用就是myelopathy, 嚴重的話甚至會癱瘓, 因此臨床上放射治療, 限制脊髓的劑量就是當務之急!

在2021的red journal gray zone 裡面, 對這個議題有做探討, 三個醫師裡面有兩個建議重新放射治療的時候要採用SBRT的技術, 不過這個不是我這篇的重點, 這裡的重點是如何藉由red journal 提供的情境題, 以及劑量計算公式, 來在臨床上做使用!

情境如下:

58歲女性, 乳癌, 做過放射治療(45Gy/25Fr), 照射範圍包括局部淋巴結, 開照野的時候有照到T spine, 後來過了五年後在T1復發, 從C7 - T3 都有接受照射(39.6Gy/20Fr), 後來又過了十五年, T1-T3又有骨轉移, 因為壓迫到脊柱, 有神經學症狀, 因此先去開刀, 之後再轉來放射腫瘤科做放射治療, 作者想請教放射治療的劑量範圍應該怎麼做!

這邊red journal 請教了三個醫師, 其中一個德國的醫師Anca L. Grosu, 就是這個議題的專家, 他的團隊在2005, 2006年收集了78個病人, 發展出了預測radiation myelopathy的risk score, 利用輻射生物學的EQD2, BED 的概念來做計算, 以收案人數來講, 即使是今年2021年, 還是非常有參考價值

P.S. 計算的時候, 如果時間夠久(隔多久沒定論, 一般至少半年以上), 可以考慮修復, 計算累積劑量的時候把之前的劑量*0.5

詳細的表有risk score計算方法, 不過要達成low risk(radiation myelopathy <3%), 一定要滿足下列條件:

1. cumulative BED <135.5 Gy2 (alpha/beta ratio =2)
2. 兩次治療間隔不小於六個月 
3. 每次的BED <98 Gy2 (alpha/beta ratio =2)

看了上面的規則, 會想要怎麼給劑量呢><

簡易計算如下:

先假設 alpha/beta ratio =2

Course 1:

45Gy/25Fr => BED =85.5Gy

Course 2:

39.6Gy/20Fr => BED = 75.2Gy

Course 3:

(Course 1 + Course 2)/2 = 80.4Gy, 所以BED大概還有50Gy左右的空間, 換算成EQD2, 大概2Gy慢慢做, 大概可以做到24Gy/12Fr 

不過上面是用alpha/beta ratio =2的情況來做計算, 臨床上有的時候會用alpha/beta ratio =3的情況來做計算, 再考慮衰減, 最後用常見的Dmax =45 (EQD2)來計算

P.S. 關於BED, EQD2的計算可以參考我的另一篇文章(點此)

reference:

1. Pinkawa M. Spinal Cord Reirradiation:Balancing Benefit Against Risks. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021 Feb 1;109(2):312-313. doi: 10.1016/j.ijrobp.2019.05.067. PMID: 33422271.

2. Nieder, Carsten et al. “Update of human spinal cord reirradiation tolerance based on additional data from 38 patients.” International journal of radiation oncology, biology, physics vol. 66,5 (2006): 1446-9. doi:10.1016/j.ijrobp.2006.07.1383

[輻射生物學] Dose-response modeling

最近red journal 推出一系列 dose response modeling 的文章, 這類文章筆者非常有興趣, 剛好red journal 在 2020 年底有推出一篇primer, 以下就來細讀吧!

作法其實跟統合分析很像, 就是收集過去文獻, 提取出資料,  進行建模, 希望未來可以在臨床上對病人做預測!

模型選擇:

文章裡面認為模型選擇非常重要, 其中最常見的模型, 就是所謂的Maximum likelihood estimation. 

文章裡面有用radiation pneumonitis 來做舉例, 其實重要的就是從每篇文章裡面抓出劑量以及radiation pneumonitis的grade. 作者是用兩篇文章來做練習, 都是open access的, 所以直接點就可以看到! (BMC radiation oncology 的文章) (BJR 的文章); 其實作者就是把文章裡面每個病人的mean lung dose 跟 radiation pneumonitis 的grade 做成圖表, 然後丟進Maximum likelihood estimation模型, 這樣就成功了XD

另外作者也有提到其實其他傳統模型, 比如說sigmoid shape function 或者是logistic function, 甚至是機器學習都可以套進來用, 其實看到這裡我覺得這跟統合分析根本差不多啊XDDDDD

反正就是單一site病人量不夠大, 可能會有機構的bias, 因此整理資料, 建立一個robust的模型!

再來是要怎麼知道模型的預測力, 這個在機器學習裡面已經是老生常談了, 不過這篇文章並沒有提到外部驗證, 而是使用bootstrapping 或者是bundles of curve. 

reference:

1. Moiseenko, Vitali, et al. "A Primer on Dose-Response Data Modeling in Radiation Therapy." International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics (2020).

2. Yamashita, H., Nakagawa, K., Nakamura, N. et al. Exceptionally high incidence of symptomatic grade 2–5 radiation pneumonitis after stereotactic radiation therapy for lung tumors. Radiat Oncol 2, 21 (2007). https://doi.org/10.1186/1748-717X-2-21

3. Okubo, Mitsuru, et al. "Predicting risk factors for radiation pneumonitis after stereotactic body radiation therapy for primary or metastatic lung tumours." The British Journal of Radiology 90.1073 (2017): 20160508.

[小兒腫瘤] Ewing sarcoma

小兒腫瘤非常稀少, 其中Ewing sarcoma算是其中比較知名的腫瘤, Ewing sarcoma 是屬於骨頭的癌症, 在NCCN guideline裡面列在bone cancer 的章節

1. 分期: 所有的bone cancer 共用TNM分期, T 分期會隨著部位不同而不一樣

2. 好發年齡: 青少年跟年輕成人

3. 疾病特性: 最常見侵犯的部位是pelvic bone, femur and chest wall. 

4. 治療: 主要是至少先給九個禮拜的化療, 之後依照治療反應決定後續治療

(1) stable disease/partial response: 手術(某些情形考慮截肢), 術後依照手術邊緣的情形, 決定使用CT +/- RT, 或者是不手術,使用放療加上化療

(2) progressive disease: RT or 手術, 之後考慮考慮繼續打化療

(3) metastatic Ewing sarcoma: 

如果想要針對局部做控制的話, 和上面類似, 可以針對局部做切除, 術後依照手術邊緣的情形, 決定使用CT +/- RT, 或者是不手術,使用放療加上化療; 比較特別的是, 如果是oligometastatic disease, 可以考慮切除或是RT; lung 的部份如果partial response => 切除加上whole lung irradiation, 如果complete response => whole lung irradiation

如果已經廣泛性轉移 => palliative Tx

RT 技術:

1. definitive: 45Gy(pre-CT tumor area), consider boost to 55.8Gy(original bony extent + post-CT tumor area), 如果化療反應不好(腫瘤縮小小於一半), 可以考慮boost到59.4Gy.

2. pre-OP RT: 36-45Gy

3. post-OP RT: 

(1) R0 resection: 45Gy

(2) R1 resection: 45Gy

(3) R2 resection: 45Gy, boost to 55.8Gy

3. whole lung irradiation:

(1) <14 y/o patient: 15Gy/10Fr

(2) >14 y/o patient: 18Gy10Fr

5. 化療: 目前台灣各家醫院經常使用 TPOG-ES 2017 protocol. Protocol 網路上可以找到, 總共會打41周的化療, 主要是用VAC/IE, 中間如果可以手術的話會穿插手術, 不然中間會加上放射治療

reference:

1. NCCN guideline 
2. TPOG-ES 2017 protocol

[攝護腺癌] 局部侵犯攝護腺癌 ADT使用時機

在目前局部侵犯攝護腺癌(local prostate cancer), 依照目前NCCN guideline, 如果是unfavorable intermediate risk group 以上, 如果決定不手術, 利用放射線治療(RT)來治療的話, 建議加上ADT, 但是ADT應該在RT前使用, RT 後使用, 一直是個爭論不休的議題, 有人會覺得在放射治療前先給ADT, 讓腫瘤縮小, 這樣治療範圍會比較小, 病人副作用少, 後續預後會比較好, 但是一直沒有實證的證據,  這次的ASTRO 2020 有人利用統合分析, 將兩篇第三期臨床試驗的病人資料做統整, 來研究ADT和RT應該怎麼搭配比較好! 在這篇統合分析裡面, ADT在RT前使用是包括neoadjuvant +concurrent! 而ADT在RT 後使用是包括 adjuvant +/- concurrent, (因為收進來的兩篇文章其中一篇是用concurrent + adjuvant, 另一篇是單用adjuvant)

主要參考兩篇論文, 分別是JCO 2019, Malone發表的第三期臨床試驗以及RTOG9413的prostate only RT+ADT arm, 因為彼此有簽資料交換協議, 所以這篇統合的作者有所有病人的詳細資料, 這樣的文章我們 稱為individual patient data meta-analysis (IPD meta-analysis).

既然是統合分析, 當然還是要先細讀兩篇文章

首先是JCO 2019, Malone發表的第三期臨床試驗,

題目名為Sequencing of androgen-deprivation therapy with external-beam radiotherapy in localized prostate cancer: A phase III randomized controlled trial, 其收案條件如下:

 

新診斷的局部攝護腺癌,  Gleason score ≤ 7, cT1b to cT3a, PSA < 30 ng/mL, 共收案432個病人, 隨機分成兩組 neoadjuvant ADT(RT前開始四個月) + concurrent ADT(兩個月) with RT versus concurrent ADT(兩個月) with RT + adjuvant ADT(四個月), RT技術在兩組都是76Gy/38Fr/7.5weeks with image-guided 3D-CRT, 其中56Gy to prostate and proximal 10 mm of seminal vesicles, then 20Gy boost to prostate only. 十年追蹤發現BFS(80.5% and 87.4%, p-0.1), OS(76.4% and 73.7%,p=0.7), 3-year incidence of late RT-related grade ≥ 3 GI (2.5% v 3.9%) or genitourinary toxicity (2.9% v 2.9%) 在兩組都沒有差異

另外一篇被納入的是非常有名的RTOG9413, RTOG9413發表過非常多次結果, 其實驗設計是2*2的設計, 主要比較 neoadjuvant + concurrent ADT versus adjuvant ADT, 以及WPRT versus prostate only RT, 收案的年份在1995-1999, 共收案1332人, 條件為localized prostate cancer with the risjk of pelvic lymph node >15%(這裡的15%當然適用Roach formula來算, 畢竟這個臨床試驗Roach有參與XDDD), 最近一次發表在2018年的lancet oncology的長期追蹤結果, 發現針對progression free survival, neoadjuvant ADT + WPRT會比neoadjuvant ADT+ prostate only RT 或者是WPRT + adjuvant ADT好, 但是長期追蹤下來會發現grade 3 以上的GI toxicity會比較高, 結論就是如果要做WPRT的話, 要先給neoadjuvant ADT.  但是這裡面有個關鍵只看論文摘要是看不出來的, 要去全文找, 就是如果比較prostate only RT + neoadjuvant ADT versus prostate only RT +adjuvant ADT, 會發現後者對progression free survival會比較有幫助, 因此才會有人想做統合分析! 當然論文裡面也有去比PORT+ adjuvant ADT 去比 neoadjuvant ADT + WPRT, 結果統計上沒有差異, 所以應該要做哪一個從RTOG9413是看不出來!

這篇統合分析總共收案1065個病人(531 neoadjuvant, 534 adjuvant), 兩組的baseline 很平均(well balanced), 結果發現adjuvant ADT 比上 neoadjuvant ADT 可以改善biochemical failure (15yr:33% vs 43%, HR: 1.37 (95%CI: 1.12-1.68), p = 0.002), distant metastasis (15yr: 12%vs 18%, HR: 1.40 (95%CI: 1.00-1.95), p = 0.04), 以及progression free survival (15yr: 36% vs 29%, HR: 1.25 (95%CI: 1.07-1.47), p = 0.01)

在副作用方面, late grade III 以上的GI, GU副作用沒有差別!

所以綜上所述, 以目前證據看起來, 如果不想照射骨盆腔淋巴結, 只想照射prostate + seminal vesicle的話, 不應該給neoadjuvant ADT before RT, 而是應該concurrent + Adjuvant ADT or adjuvant ADT!

reference:

1.  Spratt, D. E., et al. "Short-Term Adjuvant versus Neoadjuvant Hormone Therapy in Localized Prostate Cancer: A Pooled Individual Patient Analysis of Two Randomized Phase 3 Trials." International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics 108.3 (2020): S17.

2. Malone, Shawn, Soumyajit Roy, and Libni Eapen. "Sequencing of androgen-deprivation therapy with external-beam radiotherapy in localized prostate cancer: A phase III randomized controlled trial." Journal of Clinical Oncology 38.6 (2020): 593.

3. Roach M, Moughan J, Lawton CAF, et al. Sequence of hormonal therapy and radiotherapy field size in unfavourable, localised prostate cancer (NRG/RTOG 9413): long-term results of a randomised, phase 3 trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2018 Nov;19(11):e581]. Lancet Oncol. 2018;19(11):1504-1515. doi:10.1016/S1470-2045(18)30528-X

[喉癌] 治療中腫瘤移動探討

                                                        這樣的大小, 真的夠嗎?

                                                       (圖片取自吉卜力工作室)

在頭頸部癌症裡面, 放射治療期間變異性最大的就是喉癌(laryngeal cancer), 主要是因為病人吞嚥的時候, 喉部的結構會動, 大概位移可以到15–29 mm, 實在有夠大XDDDD, 差到一兩公分,  因此臨床上針對primary tumor 的部份, 通常會CTV先加個5mm, 之後PTV再加5-10mm, 但是這樣真的夠嗎XDDD, 之前文章是認為加上這樣的範圍是夠的, 因為吞嚥而導致喉部結構改變的過程占整體治療時間非常少(約1%), 因此整體累積的劑量差距不大, 不過這裡的謎之音是那如果我們simulation的時候, 病人剛好吞口水怎麼半...., 不過喉癌的病人本來就少, 因此我猜發生的機會很低, 可能真的遇到的時候, 只也重新做掃描!

目前比較新的研究有一篇發表在2019的green journal, 使用cine MRI, 來討論針對病人沒有吞嚥的情況, 利用cine MRI (一種MRI拍攝技巧, 主要是針對會動的結構, 來做更精準的成像), 來對腫瘤在病人還沒有接受治療, 進行擺位(treatment set-up)時候的移動做評估

總共收案84個病人, 其中12個鼻咽癌, 43個口咽癌, 29個喉癌, 結果發現95%的tumor motion 都在3mm以下, 不過range 很大, 大概會從0.1–12.0 mm, 因此現行的做法, PTV加的大小應該是沒問題

reference:

1, handbook of evidence-based radiation oncology

2. Bruijnen, Tom, et al. "Intrafraction motion quantification and planning target volume margin determination of head-and-neck tumors using cine magnetic resonance imaging." Radiotherapy and Oncology 130 (2019): 82-88.

[統合分析] QUADAS-2 量表

在統合分析裡面, 有一個很重要的環節就是文獻評讀, 針對不同類型的統合分析會有不一樣的評讀工具, 其中針對診斷準確率類型的統合分析, 有一個很有名的量表, 名稱叫做QUADAS-2, 以下是量表介紹! QUADAS 全名為Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies, 後面的-2代表是第二版

QUADAS-2 的表格可以呈現如下: (原始論文圖表連結)

Study	Risk of Bias				Applicability Concerns
	Patient selection	Index test	Reference standard	Flow and timing	Patient selection	Index test	Reference standard
1
2
3
4

表格內可以有三種情況, low risk: 可以用笑臉表示; high risk: 可以用哭臉表示; unclear risk: 可以用 ? 表示

其中, 在risk of bias 部分, 可以依照下面上面表格列出來的做討論

1. patient selection: 主要想評讀選病人的部分是否會造成bias, 以下三個問題可以拿來檢視這項

(1) 病人樣本是否適用隨機分派或是連續收案來形成

(2) 是否避免使用case-control 設計: 因為case control study會誇大診斷值

(3) 研究設計是否避免不適當的排除

2. index test: 

(1) 是否解讀index test 的結果並沒有參考基準值: 

會列出這項是因為擔心參考基準值會造成解釋上的偏差, 所以建議研究先解讀結果, 再跟參考值做比較, 會有這項的原因是因為基準值不一定是好的,先參考再作解釋的話, 會有判讀上的問題

(2) 如果使用threshold的話, 是否先進行定義(prespecified)

3. reference standard:

(1) reference standard 是否可以正確的對目標族群做分類

(2) 是否解讀基準值並沒有參考index test 的結果

4. Flow and Timing:

(1) index test 跟reference standard 之間是否有適當的間隔:

這裡的適當時間間隔有兩種情形, 大部分都會希望index test跟reference standard 同時做; 不過如果是看follow up 的研究, 會希望隔的時間夠久!

(2) 是否所有的病人都是使用同樣的reference standard?

在applicabiltiy (適用性)的部分, 也可以利用上面表格來討論

1. patient selection: 主要想評讀選病人的部分是否適用於本來的問題

2. index test: 主要想評讀index test的部分是否適用於本來的問題

3. reference standard: reference standard 對目標族群的分類是否適用於本來的問題

上面的表格可以自己畫, 也可以使用cochrane 的免費工具(RevMan)來完成, 詳細作法cochrane手冊有, 這裡不贅述, 完成圖形如下表

reference:

1. Whiting PF, Rutjes AW, Westwood ME, et al. QUADAS-2: a revised tool for the quality assessment of diagnostic accuracy studies. Ann Intern Med. 2011;155(8):529-536. doi:10.7326/0003-4819-155-8-201110180-00009

2. RevMan