[子宮頸癌] 簡介與FIGO分期

談起子宮頸癌, 一般大家知道子宮頸癌和HPV息息相關, 也知道四癌篩檢裡面的子宮頸抹片是針對子宮頸癌, 希望能夠早期發現, 早期治療.

P.S.  目前台灣國健署補助三十歲以上婦女,每年一次的子宮頸抹片

子宮頸癌的治療一般就開刀,放療,化療三種, 決定治療方式的最主要的當然就是分期惹, 婦癌有一個很有名的國際組織,叫做 FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) , 其在2009年針對婦癌發佈惹分期準則,被稱作FIGO staging!

P.S. FIGO組織在2018年更新分期, 我也寫了一篇新文章=> 連結在此

 stage I: 腫瘤侷限在子宮頸
又可分為 IA(只有顯微鏡可見)
                IB(肉眼可見)

 stage II: 腫瘤吃超過子宮, 但沒有吃到骨盆壁或陰道下三分之一
又可分為 IIA: 沒吃到parametrium
                IIB: 吃到parametrium

stage III: 腫瘤吃到骨盆壁或陰道下三分之一或影響到腎臟(造成水腎或使腎臟沒功能)
又可分為 IIIA: 吃到陰道下三分之一,沒吃到骨盆壁
                IIIB: 吃到骨盆壁或影響到腎臟(造成水腎或使腎臟沒功能)

stage IV: 吃超過骨盆壁或影響到膀胱或直腸(膀胱,直腸需切片診斷)

又可分為 IVA: 吃到相鄰器官
                IVB: 吃到遠處器官

reference:
1.  國健署: https://www.hpa.gov.tw/Pages/List.aspx?nodeid=198
2.  Pecorelli, S. (2009). Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. International Journal of Gynecology & Obstetrics, 105(2), 103-104.

[子宮頸癌] 術後是否需要放射治療

在子宮頸癌早期的治療裡, 手術往往都是會先被考慮的選項, 至於手術後是否需要放射治療, 有一篇經典的研究(GOG92/ RTOG8706), 以及從這篇研究中整理出來的準則, Sedlis criteria, 以下就來仔細詳讀吧!

實驗設計如下: 子宮頸癌病人, stage IB, 接受過"radical hysterectomy", margin negative, node negative, risk factor 三個裡面有兩個以上(LVSI(+), tumor >4cm, >1/3 stromal invasion), 分成兩組, 一組接受放射治療(WPRT, 46-50.4Gy), 另外一組觀察, RT 在統計上顯著減少recurrence risk by 46% (hazard ratio = 0.54, 90% CI = 0.35 to 0.81, p = 0.007),  RT在OS尚有改善, 但未達統計學上顯著意義 (HR = 0.70, 90% CI = 0.45 to 1.05, p = 0.074); 後來在red journal 發表長期追蹤的結果也是RT 在統計上顯著減少recurrence risk, 但在OS尚未達顯著意義

從這個研究裡, 出現了一個很有名的準則, 被稱為 Sedlis criteria, 子宮頸癌接受過radical hysterectomy後,  需要做放射治療的條件如下:

LVSI	Stromal invasion	Tumor size(用摸的)
+	Deep 1/3	any
+	Middle 1/3	>=2 cm
+	Superficial 1/3	>=5cm
-	Middle or deep 1/3	>=4cm

reference:
1.  Sedlis, Alexander, et al. "A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study." Gynecologic oncology 73.2 (1999): 177-183.

2.  Rotman, Marvin, et al. "A phase III randomized trial of postoperative pelvic irradiation in Stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: follow-up of a gynecologic oncology group study." International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics 65.1 (2006): 169-176.

3. NCCN guildeline

[子宮頸癌] 2018 FIGO stage

舊版的子宮頸癌分期已經使用非常多年, 為FIGO(International Federation of Gynecology and Obstetrics)於2009年時發表, 其特色為FIGO 2009是臨床分期, 其原因是為了使許多醫療資源較不發達的國家也能使用這個分期, FIGO 2009只建議使用理學檢查, 內視鏡, IVP(靜脈腎盂造影)和X光來做診斷. 其他的檢查例如CT, MRI, PET, 淋巴造影或是超音波只能拿來告知預後或是決定治療, 不能影響FIGO 2009的分期(除非是發現水腎=> 可以訂成IIIB).

然而,在子宮頸癌的預後上, 有沒有淋巴結轉移真的太重要, 且又過了快十年, 因此FIGO在2018發表了全新的分期, 其主要的概念是引進淋巴結轉移的概念, 允許使用影像或是病理來協助診斷, 如果有淋巴結轉移, 可以定成IIIC.以下是新的分期: 

分期	描述
I	腫瘤只侷限在子宮頸(侵犯到子宮可以忽略)
IA	肉眼不可見, 只有顯微鏡下可見,最深侵犯 < 5mm
IA1	最深侵犯 < 3mm
IA2	最深侵犯 >= 3mm, < 5mm
IB	量到的最深侵犯>=5mm,且病灶侷限在子宮
IB1	最深侵犯 >= 5mm,腫瘤直徑<2cm
IB2	腫瘤直徑 >= 2cm, 腫瘤直徑<4cm
IB3	腫瘤直徑   >=4cm
II	腫瘤侵犯超過子宮, 但還沒侵犯到下1/3陰道或是骨盆壁
IIA	腫瘤侵犯到上2/3陰道,但沒有侵犯到parametrium
IIA1	腫瘤直徑   <4cm
IIA2	腫瘤直徑   >=4cm
IIB	侵犯到parametrium,但還沒侵犯到骨盆壁
III	侵犯到下1/3陰道,侵犯到骨盆壁,影響到腎臟或是淋巴轉移
IIIA	侵犯到下1/3陰道,但還沒侵犯到骨盆壁
IIIB	侵犯到骨盆壁, 造成水腎或是使腎臟沒功能
IIIC	淋巴結轉移
IIIC1	骨盆腔淋巴結轉移
IIIC2	主動脈旁淋巴結轉移
IV	轉移出true pelvis或是侵犯到膀胱或是直腸(需病理診斷)
IVA	影響到骨盆鄰近器官
IVB	跑到遠處器官

reference:

1. Radiation oncology management decisions 4th edition

2. FIGO cancer report 2018

[子宮頸癌] MRI 導引近接治療的新證據(Embrace-1 trial)

研究背景

近接治療(brachytherapy) 目前在子宮頸癌可以說是標準治療, 在局部晚期(locally advanced)的子宮頸癌, 目前治療準則是同步化放療(Concurrent chemo-radiotherapy),  其中放射治療的部分通常會使用體外放射治療(俗稱外電)搭配近接治療(俗稱內電), 而近接治療在二十年前導入所謂的MRI導引的概念, 就是在做近接治療前, 安排MRI, 去確認腫瘤位置, 之後再利用影像疊合, 希望可以讓腫瘤圈選更準確, 目前國內有些醫院也有使用這樣的技術, 其實這樣的技術在2005, 2006的時候, 歐洲放射腫瘤協會就有提出準則, 也就是現在臨床上廣泛使用的 GEC-ESTRO guideline, 這篇2021發表在lancet oncology 的研究, 就是想透過前瞻性(prospective) 收案的方式, 收集跨國多醫學中心的資料, 來提供更高品質的證據, 因為過去的 MRI 導引近接治療的研究都是回溯性的, 這篇應該是第一篇提供前瞻性研究的結果, 可以當成大家的參考!

GEC-ESTRO guideline

這裡先稍微複習一下GEC-ESTRO guideline: 

1. 建議MRI 要有整體治療前跟近接治療前的, 方便圈選範圍

2. 定義以下幾個治療範圍:

(1) GTV: 分成兩個,最一開始做的影像看到的腫瘤範圍以及做近接治療時看到的腫瘤範圍

(2) high-risk CTV (HR-CTV): 影像上懷疑做近接治療時可能的腫瘤侵犯範圍, 劑量要越高越好

(3) intermediate-risk CTV(IR-CTV): 影像上懷疑最一開始可能的腫瘤侵犯範圍, 劑量至少要60Gy

研究收案:

24家醫院, 橫跨歐,北美以及亞洲, FIGO IB-IVA, PALN最高只能到L1-L2, 18歲以上, 有做MRI

治療都是採用CCRT:

CT: weekly intravenous cisplatin 40mg/m^2, 5-6 cycles, 1 day/cycle

RT: EBRT 45-50Gy, 可以加強照射轉移淋巴結, parametrium, 以及骨盆壁到60-66Gy; 內電部分參考GEC-ESTRO 準則

實驗結果:

總共收到驚人的1416個病人, 其中可以拿來做疾病分析的有1341人, 可以拿來做是否死亡分析的有1251人, 結果有幾個數字臨床上可以當作各家醫院做治療時的參考!

Median high-risk clinical target volume: 28 cm^3 (IQR 20–40)

Median minimal dose to HR-CTV D90: EQD2: 90 Gy (IQR 85–94) (腫瘤的alpha-beta ratio 是用3去做計算)

在追蹤中位數達到 51 月的時候 (IQR 20–64), 

Actuarial overall 5-year local control was 92% (95% CI 90–93)

Actuarial cumulative 5-year incidence of grade 3–5 morbidity:

GU: 6·8% (95% CI 5·4–8·6)
GI: 8·5% (6·9–10·6) for gastrointestinal events
vaginal events:5·7% (4·3–7·6) 
fistulae: 3·2% (2·2–4·5) 

=> 總結其實就是局部控制率極高, 副作用在可以忍受的範圍, 未來應該會越來越多醫院使用!

reference:

1. Pötter R, Tanderup K, Schmid MP, et al. MRI-guided adaptive brachytherapy in locally advanced cervical cancer (EMBRACE-I): a multicentre prospective cohort study. Lancet Oncol. 2021;22(4):538-547. doi:10.1016/S1470-2045(20)30753-1

2. GEC-ESTRO guideline

[醫學筆記] 放射腫瘤科介紹

想想入行也快兩年惹, 也帶過不少學弟妹, 因為學校通常對放射腫瘤科著墨不多, 所以通常學弟妹來的時候都迷迷糊糊的, 更不用說一般民眾了, 因此今天想要來簡介一下放射腫瘤科的工作內容以及團隊成員

1. 放射腫瘤科醫師(radiation oncologist):
負責整體治療的成敗, 包括病人是否應該接受放射治療, 治療前中後檢查的安排, 治療範圍的選定, 治療劑量的給予, 治療中或後副作用的處理, 以及追蹤都是由放射腫瘤科醫師來負責, 因此一個好的放腫科醫師除了臨床知識外, 對於基礎的放射生物以及物理也需要非常理解

2. 醫學物理師(medical physicists):
負責把醫師決定的劑量以及治療範圍, 利用電腦跑出治療計畫(主要改變的是機器照射角度, 機器照射時間, 機器照射範圍...等), 其實上面這些在國外是所謂劑量師(dosimetrist)的工作, 不過在台灣大部分由物理師包辦, 另外就是治療機器的品保(quality assurance), 由於物理師需要一直學習新的治療技術, 台灣目前物理師都是碩士以上

3. 放射治療技師(radiation therapy technician):
也就是放射師, 負責製作放射治療的模具(cast), 協助病人擺位(set-up), 以及操作放射治療機器, 將醫師以及物理師決定的治療計畫執行

4. 放射腫瘤科護理師(radiation oncology nurse): 負責執行醫師的醫令, 處理病人的疾病, 衛教病人, 以及電話追蹤病人情形

簡單來說, 只要是利用放射治療機器, 利用放射線來治療病人, 都算是放射腫瘤科的工作範圍

講完了放射腫瘤科的人員編制, 再來想要介紹治療的流程:

1. 轉診至放射腫瘤科: 因為放射腫瘤科算是輔助科系, 通常會由內科系或外科系醫師確診後, 或是做過治療後, 才會轉到放射腫瘤科門診評估, 此時放射腫瘤科醫師會詳細了解病人的病史, 並評估是否適合做放射治療以及是否需要再多安排檢查

2. 模具製作: 一但確定要做放射治療, 再來就是會安排時間做模具, 模具(cast)包括很多種, 依照治療部位以及治療方式的不同, 會選擇不同的模具, 主要是為了固定病人, 以免進行放射治療時亂動

3. 模擬攝影(simulation): 掃一組影像, 在台灣通常是電腦斷層(CT), 但是也有可能是正子攝影(PET)或是核磁共振(MRI), 其目的是為了模擬治療情形, 故稱為模擬攝影

4. 靶區繪製(contouring): 由放射腫瘤科醫師在模擬攝影得到的影像是進行靶區繪製(包括所謂的GTV,CTV,PTV), 以及周圍的正常組織, 繪製後就是開立治療劑量, 以及正常組織的劑量限制

5. 治療計畫(treatment planning): 由物理師針對醫師開立的處方以及圈畫的靶區, 利用電腦跑計畫, 主要改變機器照射角度, 機器照射時間, 機器照射範圍...等, 來達到醫師開立處方的要求

6. 實際治療: 如果醫師和物理師討論過, 認為治療計畫沒問題, 之後就是實際治療, 在治療過程中, 通常會安排門診, 由醫師來監控放射治療副作用, 以及症狀處理

7. 治療後追蹤(follow-up): 確認治療成效以及處理後續副作用

由於台灣目前癌症已經盤據十大死因很多年, 又癌症病人大概有一半會接受放射治療,以下列舉一些常見會接受放射治療的癌症

腦癌: 最常見的是多型性膠質母細胞瘤(GBM), 通常會做手術切除, 之後來做術後放射治療

頭頸部癌症: 可以簡單分成鼻咽癌和非鼻咽癌, 鼻咽癌對放射治療非常敏感, 因此鼻咽癌的主要治療就是放射治療, 非鼻咽癌的部分, 許多都需要手術, 術後看病理報告來決定手術後是否需要做放療或是化放療結合, 也有部分會做所謂的器官保留(organ preservation), 用放療或放化療結合來當作主要治療

肺癌: 主要針對不能開刀的三四期病人做同步的化放療, 或是做前導性的化放療, 之後再去開刀

食道癌: 針對中晚期, 做前導性的放化療, 之後再看反應決定繼續做放化療或是去開刀

乳癌: 目前主流就是開刀, 可以分成乳房部分切除和乳房全切除,乳房部分切除術後大部分要放療, 而乳房全切除, 通常是腫瘤太大或是有淋巴結侵犯, 才要再做放射治療

肝癌: 目前放射治療的角色屬於緩和性治療(palliative), 主要以症狀控制為主

直腸癌: 針對中晚期, 做前導性的化放療結合, 之後腫瘤縮小再去開刀, 盡量保留肛門

攝護腺癌: 通常是開刀或是做放療兩種先選一種, 開刀後如果如果有淋巴結侵犯或是其他不好的因子會考慮再做放射治療, 或是術後追蹤PSA有升高就會考慮做放射治療

子宮頸癌: 早期的手術摘除子宮, 看術後病理報告決定是否再做放射治療. 中後期做同步性的化放療結合

子宮內膜癌: 主要治療是手術, 之後看病理報告決定是否要做放療或是放化療結合

膀胱癌: 主要治療是手術, 之後再看病理決定是否做放療. 如果想保留膀胱的話, 目前也有盡量地做膀胱刮除(maximal TURBT)加上化放療結合的做法

淋巴癌: 主要治療是化療,放射治療可作為鞏固(consolidation)治療結果或是救援使用(salvage)

白血病: 如果需要做骨髓移植, 需要先到放射腫瘤科, 做全身性照射(TBI)或是全身骨髓淋巴照射(TMLI)

希望我的這篇文章對大家有幫助XD

reference
1. https://rtanswers.org/Treatment-Team
2. NCCN guideline

[子宮頸癌] Embrace 2 study

在之前已經有結果的Embrace-I study 裡面(先前文章點此), 針對目前MRI影像導引的近接治療, 在子宮頸癌的治療結果有詳細的討論, 然而Embrace 1 在收案上以及治療技術上有可以改進的地方, 因此Embrace group 發起了所謂的Embrace 2 study. 結果也是還沒發表, 但是臨床上有其重要性, 因此還是來做個筆記!

Embrace II 強調會在幾個方面做改進:

1. Application of IC/IS brachytherapy: 

也就是在傳統的IC 之外, 再加上插種治療, 因為多了幾根針, 所以在劑量分布上會比較好

2. Vaginal dose de-escalation:

降低ovoid的劑量, 增加tandem的劑量, 有報告指出這樣並不會降低整體HR-CTV以及GTV的劑量, 但是降低Ovoid的劑量, 可以減少陰道的劑量, 進而降低副作用

3. IMRT and IGRT:

在Embrace-I 裡面, 只有27% 的病人使用IMRT, Embrace-II 希望可以增加使用IMRT的比例

4. Nodal target selection:

針對pelvic node positive 的病人, 去做para-aortic extend field irradiation

5. Overall treatment time: 

考慮使用SIB 技術降低治療時間, 如果要針對淋巴結做照射的話

6. chemotherapy:

規範使用化療的方法

=> 就讓我們期待結果發表吧!

Reference:

1. Pötter R, Tanderup K, Kirisits C, et al. The EMBRACE II study: The outcome and prospect of two decades of evolution within the GEC-ESTRO GYN working group and the EMBRACE studies. Clin Transl Radiat Oncol. 2018;9:48-60. Published 2018 Jan 11. doi:10.1016/j.ctro.2018.01.001

 

[子宮內膜癌] 2009 FIGO stage

子宮內膜癌的分期很久沒更新惹,目前使用的版本是FIGO2009,小弟就來稍微整理一下,值得注意的是子宮內膜癌的分期是手術分期, 因為子宮內膜癌的標準治療就是分期手術(staging operation)

分期	描述
I	腫瘤只侷限在子宮
IA	侷限在子宮內膜或是侵犯子宮肌層小於一半(包括侵犯到內子宮頸腺體)
IB	侵犯子宮肌層大於等於一半
II	腫瘤侵犯到子宮頸基質,但還沒侵犯出子宮
III
IIIA	腫瘤侵犯到子宮漿膜或是附屬器官
IIIB	腫瘤侵犯到陰道或是parametrium
IIIC	淋巴結轉移
IIIC1	骨盆腔淋巴結轉移
IIIC2	主動脈旁淋巴結轉移
IV
IVA	侵犯到膀胱或是腸道黏膜
IVB	跑到遠處器官

P.S. positive cytology 不影響分期

reference:
1. FIGO CANCER REPORT 2018

[輻射生物] 輻射傷害機轉

在輻射生物學裡面, 有一個很重要個概念就是輻射造成的傷害, 應該怎樣來做操作型定義(operational definition), 一般輻射生物的書會分成三種, 以下一一來介紹:

1. lethal damage: 直接導致細胞死亡

2. potential lethal damage: 照射後細胞是否死亡要看照射後的環境, 如果照射後把細胞放在抑制生長的環境, 一段時間後再把細胞種在充滿養分適合生長的培養皿, 則細胞比較不會死亡, 如果直接把照射後的細胞種在充滿養分的培養皿, 則細胞容易死亡, 因為在充滿養分的培養皿, 細胞容易進行分裂, 則損傷就無法修補, 進而死亡!

3. sublethal damage: 如果把劑量拆成兩等分,而且中間隔一段時間, 則存活率會上升! 因為中間間格的時間會進行所謂的sublethal damage repair

了解了輻射傷害的定義後, 在來就是可以針對所謂的劑量率效應(dose-rate effect)來做描述, dose rate effect 的定義是當劑量率位在 1 Gy per minute 到 0.3 Gy per hour 的時候, 且暴露輻射的時間足夠長的時候, sublethal damage repair 的效應會出現, 因此存活率的圖可以看成無數個初始線段做相加! 

這裡可以稍微注意一下劑量率效應在臨床上的應用, 我們一般子宮頸癌近接治療通常是在十分鐘左右給腫瘤的GTV 大概 650cGy, 換算下來大概, 0.65Gy per minute 左右, 因此也會有所謂的劑量率效應(dose-rate effect)

ICRU 38 報告定義 HDR(high dose rate) 必須每分鐘至少給20cGy, 換算下來至少要 12Gy/Hr, HDR 跟LDR相比, 其針對不同cell line 的作用比較一致, 因此臨床上適合用來對付輻射抗性(radio-resistant) 較強的細胞

reference:

1. Radiobiology Eric and Hall 8th  

2. Khan's physics of radiation therapy 6th

[子宮肉瘤] 子宮肉瘤介紹

在臨床情境裡面, 除了一般大家熟知的子宮內膜癌之外, 子宮肉瘤(uterine sarcoma) 也是臨床上會碰到的

子宮肉瘤包含以下幾個病理型態, leiomyosarcoma, endometrial stromal sarcoma (ESS), undifferentiated uterine sarcoma, adenosarcoma (benign epithelial component and low-grade sarcoma)

p.s. carcinosarcoma 目前已經不算是sarcoma, 要用endometrial carcinoma FIGO staging來做分類

分期: FIGO 2009 有專門針對子宮肉瘤的分期, 其中leiomyosarcoma和endometrial stromal sarcoma共用一個分期, adenosarcoma用另外一個分期方法

leiomyosarcoma和endometrial stromal sarcoma

分期	描述
I	腫瘤只侷限在子宮
IA	腫瘤小於5cm
IB	腫瘤大於5cm
II	腫瘤侵犯超過子宮, 但還在骨盆內
IIA	腫瘤侵犯到附屬器官(adnexa)
IIB	侵犯到骨盆內的其他組織
III	侵犯到腹腔(不只是突出到腹腔)
IIIA	侵犯到一個地方
IIIB	侵犯大於一個地方
IIIC	骨盆腔淋巴結或是主動脈旁淋巴結轉移
IV
IVA	侵犯到膀胱 and/or 直腸
IVB	跑到遠處器官

Adenosarcoma

分期	描述
I	腫瘤只侷限在子宮
IA	腫瘤侷限在子宮內膜或室內子宮頸,沒有子宮肌層侵犯
IB	腫瘤侵犯小於等於一半的子宮肌層
IC	腫瘤侵犯大於一半的子宮肌層
II	腫瘤侵犯超過子宮, 但還在骨盆內
IIA	腫瘤侵犯到附屬器官(adnexa)
IIB	侵犯到子宮外的骨盆組織
III	侵犯到腹腔(不只是突出到腹腔)
IIIA	侵犯到一個地方
IIIB	侵犯大於一個地方
IIIC	骨盆腔淋巴結或是主動脈旁淋巴結轉移
IV
IVA	侵犯到膀胱 and/or 直腸
IVB	跑到遠處器官

NCCN guideline 裡面把病理型態分成兩組, low grade ESS 自己一組, high grade ESS, undifferentiated uterine sarcoma, leiomyosarcoma另外一組

主要治療都是開刀, 開刀後看病理情況, 決定後續治療

low grade ESS:

Stage  I: BSO or observe
Stage  II,III,IVA: BSO +/- anti-estrogen hormone therapy +/- EBRT
Stage  IVB: BSO +/- anti-estrogen hormone therapy +/- palliative EBRT

anti-estrogen hormone therapy 這裡建議使用aromatase inhibitors

high grade ESS, undifferentiated uterine sarcoma, leiomyosarcoma:

Stage  I: observe
Stage  II,III: consider systemic therapy +/- EBRT
Stage  IVA: systemic therapy +/- EBRT
Stage  IVB: systemic therapy +/- palliative EBRT

其實仔細看會發現adenosarcoma在NCCN guideline裡面並沒有出現在流程圖上

reference:
1. Perez and Brady's radiation oncology
2. NCCN guideline
3. FIGO report