[甲狀腺癌] 甲狀腺癌介紹

甲狀腺癌對放射腫瘤科醫師來說是相對陌生的疾病, 因為甲狀腺癌的主要治療是開刀, 術後經常會加上 I-131, I-131在台灣並不屬於放射腫瘤科醫師的業務範圍(通常由核醫科或者是一般外科醫師負責), 因此只有少數需要做體外放療的病人才會被轉介到放射腫瘤科!

一. 甲狀腺解剖:

1. 分成幾個部分: 兩側的lateral lobe, 中間連接的isthmus, 大概50%的人會有的pyramidal lobe(往上延伸) 
2. 血液供應:
(1) 動脈: superior thyroid arteries 以及 inferior thyroid arteries 

(2) 靜脈: superior thyroid veins, middle thyroid veins 以及 inferior thyroid veins

3. 淋巴循環: 

(1) first-echelon nodes: level 6 (這個在頭頸部裡面也是比較少碰到的neck level)

(2) second-echelon nodes:  levels 3, 4, supraclavicular nodes, level 7 (upper mediastinal nodes);  比較少見的是 level 2 以及 level 1

4. 顯微結構(microscopic anatomy):

(1) follicle (thyroglobulin)

(2)follicular cells: 分泌follicle (thyroglobulin)；thyroxine (3,5,3′,5′ iodothyronine or T4) and tri-iodothyronine (3,5,3′ iodothyronine or T3)

(3) para-follicular cell: 分泌calcitonin

二. 甲狀腺癌病理分類: 甲狀腺癌病理上可以分成以下幾種:

1. Follicular Epithelial Cell: 

(1) Well-differentiated thyroid cancer (DTC)

a. Papillary thyroid carcinoma (PTC): Classic; Follicular variant; Oncocytic variant; Unfavorable variants

b. Follicular thyroid carcinoma (FTC): Classic; Hurthle cell carcinoma

(2) Poorly differentiated thyroid cancer (PDTC): Insular carcinoma

(3) Undifferentiated thyroid cancer: Anaplastic carcinoma

2. Parafollicular C-cell: Medullary carcinoma

三. 治療方式:

1. 手術: 不管是哪一種病理分類, 主要的治療方式都是手術, total thyroidectomy, 通常不會做neck dissection, 除非一開始影像上就有看到淋巴腫大

2. I-131: 

=> 通常手術後, 會測定 TSH, Tg 以及 Antithyroglobulin antibodies, 如果數值上有異常, 會加做 RAI(radioactive iodine)  

=> 或者是術後病理上腫瘤比較大, 淋巴結比較多顆, 或者有ENE, 也可以考慮做I-131

3. EBRT: 通常是在確定腫瘤對I-131(可以利用 I-131 的影像來做確認) 沒有反應的時候, 才會考慮做體外放療! 

reference:

1. Perez and Brady's radiation oncology 7th edition

2. NCCN guideline

[統合分析] 統合分析不用申請倫理審查

之前去上課的時候, 許多課程單位一直強調統合分析不用IRB, 小弟不太知道原因, 因此去信給衛服部信箱, 得到的回復如下:

高先生您好:

所傳郵件，業已收悉。

所詢統合分析是否需要倫理審查疑義一案，說明如下：

一、 依人體研究法第4條規定，所稱「人體研究」係指從事取得、調查、分析、運用人體檢體或個人之生物行為、生理、心理、遺傳、醫學等有關資訊之研究。

二、 經查「統合分析」是對於相同主題系統性整合先前已公開發表之相關文獻結果所得到的量化結論，是以，尚無涉及前開規定範疇

=> 總結, 統合分析連人體研究都不是, 所以不需要倫理審查, 大家可以放心寫!!!

[鼻咽癌] 目前治療降階的各種方向

鼻咽癌在亞洲區非常的多, 目前傳統的治療方法, 放射治療+/- 化療在局部控制上非常的好, 許多病人都可以存活很長的時間, 因此如何增加這群病人的生活品質就是一個很重要的課題!

JAMA oncology 在2020年底的時候有一篇review, 作者包括台裔美籍的鼻咽癌大師Nancy Lee, 這篇值得一讀, 以下就由我來再整理一次! 主要是以下幾個方向:

1. 在第二期的病人省略化療: 

依照目前的NCCN guideline, stage II NPC的標準治療是CCRT. Intergroup 0099 主要是針對 stage III-IV NPC 的病人, 發現CRT versus RT, 對病人的OS 跟 PFS 有幫助,  目前針對stage II NPC 的病人, CRT versus RT 大部分的證據都指向沒有明顯好處, 不過問題來了, 依照目前 AJCC 8, T2N1M0 是stage II, 但是 N1 可以從retropharyngeal lymph node 到 level III, 也可以同側很多顆, 因此目前的方向是除了期別之外, 也希望看EBV viral load, 再來決定是否省略化療, 目前有好幾個ongoing trial. 

2. 調整化療藥物的劑量, 給法以及換藥

目前鼻咽癌同步化放療的主流藥物是cisplatin. 主要的兩種regimen是triweekly 跟 weekly cisplatin, 目前也是有ongoing 的phase III trial 在比較兩種治療方式(ChiCTR-TRC-12001979), 初步結果看起來兩種regimen的療效應該差不多. 目前主流是認為不管是triweekly 或者是 weekly給, 累積劑量至少要200mg/m^2; 另外就是可以考慮其他替代藥物, 例如carboplatin, tegafur-gimeracil-oteracil (TS-1),  nimotuzumab, nedaplatin

3. 調整放射治療的劑量:

目前標準治療的劑量是70 Gy 針對腫瘤的地方, 50 to 60 Gy 針對預防區域, 不過由於目前鼻咽癌的預後越來越好, 因此針對青少年或是兒童的鼻咽癌, 一直有呼聲要把劑量降低到54 to 68 Gy 給腫瘤和 45 to 54 Gy 照射脖子, 目前的研究發現5yr-DFS還不錯(77%-91%). 針對成人是否可以把劑量降低, 目前還沒有定論!

4. 降低照射的範圍: 

脖子淋巴區域 IA, IV, VB 可以考慮省略! 以及如果有打誘導性化療的病人可以考慮用化療後的體積來治療!

5. 未來方向: EBV DNA, PET, MRI radiomics, Immunotherapy => 藉由上述的指標或是治療, 希望能夠降低NPC的治療劑量, 進而增加病人的生活品質!

reference:

1. Lee A, Chow JCH, Lee NY. Treatment Deescalation Strategies for Nasopharyngeal Cancer: A Review. JAMA Oncol. 2021;7(3):445–453. doi:10.1001/jamaoncol.2020.6154

2. Al-Sarraf M, LeBlanc M, Giri PG, et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup study 0099. J Clin Oncol. 1998;16(4):1310-1317. doi:10.1200/JCO.1998.16.4.1310

[放射治療] 立體定位放射治療針對寡轉移(oligometastatic)癌症的統合分析

在臨床證據等級金字塔裡面, 等級最高的就是綜合回顧(systematic review)及統合分析(meta-analysis), 而且神奇的點是一般要登上高分期刊需要大量的金錢, 人力去進行收案, 然而統合分析不用, 只需要使用電腦以及統計軟體, 即完成寫作, 而且寫得好的話, 甚至有機會登上JAMA oncology 這種頂級雜誌, 可謂窮人版的大規模臨床研究XDDDD

統合分析強調搜尋的資料庫要夠多, 一般來說至少要包含三本柱, Pubmed, Cochrane, Embase. 很多人還會再加上CINAHL, 這篇論文就是使用這四個資料庫, 不過很多文章只有使用前三個  

統合分析作為實證醫學的重要部分, 在收案條件會採用所謂的PICO結構, 這篇論文也不例外

收案條件如下:

1. oligometastatic cancer (轉移顆數<=5, 且都是顱外病兆)

2. multi-arm 或者是 single arm prospective clinical trial

3. 在treatment arm的病人都接受SABR (<=8Fr, >=5Gy/Fr)

4. 有收集這篇文章定義的primary outcome(grade 3-5 acute/late side effect), 或者是 secondary outcome (1 yr-OS, 1 yr-PFS, 1 yr-LC)

結果總共收集21篇論文, 共收案943個病人, 共1290個寡轉移病兆, 其中攝護腺癌(22.9%), 結直腸癌(16.6%), 乳癌(13.1%), 肺癌(12.8%); 用SABR治療的部位有bone and /or spine(44.8%), lung(29.2%), liver(13.1%),以及淋巴結(12.2%)

作者把詳細的表格整理在文章內, 既然是統合分析, 如果有興趣的讀者當然可以去原始論文看, 閱讀統合分析的好處, 就是像在讀參考書一樣, 人家都幫你整理好惹, 讀這一篇等於讀21篇啊!

作者在這篇文章裡面選用所謂的random effect model, 在統合分析的世界裡面, 要把統計量, 比如說副作用發生比例, Hazard ratio, relative risk....等統計量統合起來會有兩種方法, 一種是所謂的fix effect model, 另外一種是所謂的random effect model, 其差別在於fix effect model必須要非常確定所研究的因子產生的效應在不同研究裡面都是固定的, 基本上大部分的統合分析無法確定這件事情, 所以都會採用所謂的random effect model來做統合分析, 這篇文章也不例外!

結果發現:

acute grade 3-5 side effect: 1.2%(95% CI, 0%-3.8%; I^2 = 50%)

late grade 3-5 toxic effect:  1.7% (95% CI, 0.2%-4.6%; I^2 = 54%)

1-year local control was 94.7% (95% CI, 88.6%-98.6%; ; I^2 = 90%)

文章裡面試來有列出其他endpoint, 不過身為一位放射腫瘤科醫師, 最關心的就是三件事, 急性副作用, 慢性副作用, 跟局部控制, 一般來說副作用grade 3 以上, 就需要住院做處理, 從上面的結果看起來比例非常低, 可以接受, 另外就是, 一年局部控制率超過九成, 治療效果真的非常好, 不過可惜的是I^2 都不低, 代表研究間的異質性大, 因此在結果解讀上要小心!

再來就是文獻評讀的部分, 以及使用funnel plot 來看是否有publication bias, 文獻評讀每篇統合分析都會有, 主要是看文章品質, 不過沒有一定標準, 每個人評讀的結果都會不同, 再來是出版偏誤(publication bias), 這篇統合分析起來沒有出版偏誤

結論, 立體定位放射治療針對寡轉移(oligometastatic)癌症是有效治療, 不過還需要更多臨床試驗來驗證XD(統合分析的結論很喜歡講這句話....)

references:

1.  Lehrer EJ, Singh R, Wang M, et al. Safety and Survival Rates Associated With Ablative Stereotactic Radiotherapy for Patients With Oligometastatic Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2021;7(1):92–106. doi:10.1001/jamaoncol.2020.6146

[輻射生物學] 臨床上脊髓(spinal cord)重新放射治療(re-irradiation)的考量

在放射治療臨床工作上, 最重要的正常器官(Organs at Risk)就是脊髓(spinal cord), 脊髓經過放射治療後最恐怖的副作用就是myelopathy, 嚴重的話甚至會癱瘓, 因此臨床上放射治療, 限制脊髓的劑量就是當務之急!

在2021的red journal gray zone 裡面, 對這個議題有做探討, 三個醫師裡面有兩個建議重新放射治療的時候要採用SBRT的技術, 不過這個不是我這篇的重點, 這裡的重點是如何藉由red journal 提供的情境題, 以及劑量計算公式, 來在臨床上做使用!

情境如下:

58歲女性, 乳癌, 做過放射治療(45Gy/25Fr), 照射範圍包括局部淋巴結, 開照野的時候有照到T spine, 後來過了五年後在T1復發, 從C7 - T3 都有接受照射(39.6Gy/20Fr), 後來又過了十五年, T1-T3又有骨轉移, 因為壓迫到脊柱, 有神經學症狀, 因此先去開刀, 之後再轉來放射腫瘤科做放射治療, 作者想請教放射治療的劑量範圍應該怎麼做!

這邊red journal 請教了三個醫師, 其中一個德國的醫師Anca L. Grosu, 就是這個議題的專家, 他的團隊在2005, 2006年收集了78個病人, 發展出了預測radiation myelopathy的risk score, 利用輻射生物學的EQD2, BED 的概念來做計算, 以收案人數來講, 即使是今年2021年, 還是非常有參考價值

P.S. 計算的時候, 如果時間夠久(隔多久沒定論, 一般至少半年以上), 可以考慮修復, 計算累積劑量的時候把之前的劑量*0.5

詳細的表有risk score計算方法, 不過要達成low risk(radiation myelopathy <3%), 一定要滿足下列條件:

1. cumulative BED <135.5 Gy2 (alpha/beta ratio =2)
2. 兩次治療間隔不小於六個月 
3. 每次的BED <98 Gy2 (alpha/beta ratio =2)

看了上面的規則, 會想要怎麼給劑量呢><

簡易計算如下:

先假設 alpha/beta ratio =2

Course 1:

45Gy/25Fr => BED =85.5Gy

Course 2:

39.6Gy/20Fr => BED = 75.2Gy

Course 3:

(Course 1 + Course 2)/2 = 80.4Gy, 所以BED大概還有50Gy左右的空間, 換算成EQD2, 大概2Gy慢慢做, 大概可以做到24Gy/12Fr 

不過上面是用alpha/beta ratio =2的情況來做計算, 臨床上有的時候會用alpha/beta ratio =3的情況來做計算, 再考慮衰減, 最後用常見的Dmax =45 (EQD2)來計算

P.S. 關於BED, EQD2的計算可以參考我的另一篇文章(點此)

reference:

1. Pinkawa M. Spinal Cord Reirradiation:Balancing Benefit Against Risks. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021 Feb 1;109(2):312-313. doi: 10.1016/j.ijrobp.2019.05.067. PMID: 33422271.

2. Nieder, Carsten et al. “Update of human spinal cord reirradiation tolerance based on additional data from 38 patients.” International journal of radiation oncology, biology, physics vol. 66,5 (2006): 1446-9. doi:10.1016/j.ijrobp.2006.07.1383

[輻射生物學] Dose-response modeling

最近red journal 推出一系列 dose response modeling 的文章, 這類文章筆者非常有興趣, 剛好red journal 在 2020 年底有推出一篇primer, 以下就來細讀吧!

作法其實跟統合分析很像, 就是收集過去文獻, 提取出資料,  進行建模, 希望未來可以在臨床上對病人做預測!

模型選擇:

文章裡面認為模型選擇非常重要, 其中最常見的模型, 就是所謂的Maximum likelihood estimation. 

文章裡面有用radiation pneumonitis 來做舉例, 其實重要的就是從每篇文章裡面抓出劑量以及radiation pneumonitis的grade. 作者是用兩篇文章來做練習, 都是open access的, 所以直接點就可以看到! (BMC radiation oncology 的文章) (BJR 的文章); 其實作者就是把文章裡面每個病人的mean lung dose 跟 radiation pneumonitis 的grade 做成圖表, 然後丟進Maximum likelihood estimation模型, 這樣就成功了XD

另外作者也有提到其實其他傳統模型, 比如說sigmoid shape function 或者是logistic function, 甚至是機器學習都可以套進來用, 其實看到這裡我覺得這跟統合分析根本差不多啊XDDDDD

反正就是單一site病人量不夠大, 可能會有機構的bias, 因此整理資料, 建立一個robust的模型!

再來是要怎麼知道模型的預測力, 這個在機器學習裡面已經是老生常談了, 不過這篇文章並沒有提到外部驗證, 而是使用bootstrapping 或者是bundles of curve. 

reference:

1. Moiseenko, Vitali, et al. "A Primer on Dose-Response Data Modeling in Radiation Therapy." International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics (2020).

2. Yamashita, H., Nakagawa, K., Nakamura, N. et al. Exceptionally high incidence of symptomatic grade 2–5 radiation pneumonitis after stereotactic radiation therapy for lung tumors. Radiat Oncol 2, 21 (2007). https://doi.org/10.1186/1748-717X-2-21

3. Okubo, Mitsuru, et al. "Predicting risk factors for radiation pneumonitis after stereotactic body radiation therapy for primary or metastatic lung tumours." The British Journal of Radiology 90.1073 (2017): 20160508.

[小兒腫瘤] Ewing sarcoma

小兒腫瘤非常稀少, 其中Ewing sarcoma算是其中比較知名的腫瘤, Ewing sarcoma 是屬於骨頭的癌症, 在NCCN guideline裡面列在bone cancer 的章節

1. 分期: 所有的bone cancer 共用TNM分期, T 分期會隨著部位不同而不一樣

2. 好發年齡: 青少年跟年輕成人

3. 疾病特性: 最常見侵犯的部位是pelvic bone, femur and chest wall. 

4. 治療: 主要是至少先給九個禮拜的化療, 之後依照治療反應決定後續治療

(1) stable disease/partial response: 手術(某些情形考慮截肢), 術後依照手術邊緣的情形, 決定使用CT +/- RT, 或者是不手術,使用放療加上化療

(2) progressive disease: RT or 手術, 之後考慮考慮繼續打化療

(3) metastatic Ewing sarcoma: 

如果想要針對局部做控制的話, 和上面類似, 可以針對局部做切除, 術後依照手術邊緣的情形, 決定使用CT +/- RT, 或者是不手術,使用放療加上化療; 比較特別的是, 如果是oligometastatic disease, 可以考慮切除或是RT; lung 的部份如果partial response => 切除加上whole lung irradiation, 如果complete response => whole lung irradiation

如果已經廣泛性轉移 => palliative Tx

RT 技術:

1. definitive: 45Gy(pre-CT tumor area), consider boost to 55.8Gy(original bony extent + post-CT tumor area), 如果化療反應不好(腫瘤縮小小於一半), 可以考慮boost到59.4Gy.

2. pre-OP RT: 36-45Gy

3. post-OP RT: 

(1) R0 resection: 45Gy

(2) R1 resection: 45Gy

(3) R2 resection: 45Gy, boost to 55.8Gy

3. whole lung irradiation:

(1) <14 y/o patient: 15Gy/10Fr

(2) >14 y/o patient: 18Gy10Fr

5. 化療: 目前台灣各家醫院經常使用 TPOG-ES 2017 protocol. Protocol 網路上可以找到, 總共會打41周的化療, 主要是用VAC/IE, 中間如果可以手術的話會穿插手術, 不然中間會加上放射治療

reference:

1. NCCN guideline 
2. TPOG-ES 2017 protocol