[淋巴癌] unfavorable risk for stage I-II Hodgkin lymphoma

在早期Hodgkin lymphoma裡面, 決定治療有一個很重要的分類條件, 就是依照risk group, 把病人分成favorable 跟 unfavorable, 分類準則有好幾種, 考試也非常喜歡考, 以下就來整理

Risk factor	GHSG	EORTC	NCCN
Age		>= 50
Histology
ESR and B symptoms	>50 if A; >30 if B	>50 if A; >30 if B	>=50 or B symptom
Mediastinal mass	MMR>0.33	MTR>0.35	MMR>0.33
Number of Nodal sites	>2*	>3*	>3
Extralymphatic lesion	any
Bulky			>10cm

 準則裡面只要有其中一項就是unfavorable

MMR: Mediastinal mass ratio => 用腫瘤的最大寬度去除以胸腔的最大徑

MTR: Mediastinal thoracic ratio=> 用縱膈腔腫瘤的最大寬度去除以T5-6的胸腔最大徑

P.S. 在GHSG 跟 EORTC中, 對Nodal site的定義有些不同

GHSG: Mediastinum and both hila 視為同一個區域; subpectoral and ipsilateral cervical/supraclavicular 視為同一個區域.

EORTC: Mediastinum and both hila 視為同一個區域; subpectoral and ipsilateral axilla 視為同一個區域

 reference:

1. NCCN guideline
2. Perez and Brady's radiation oncology

[肝癌] 可切除條件

雖然這個應該是外科的範圍, 不過combine meeting 還是會聽到討論, 而且這個也常常被問, 還是來做個小整理, 依照NCCN guideline(各家醫院作法可能稍微有些不同, 所以還是依照準則作筆記):

可手術準則

1. 病人可以接受大手術
2. child Pugh-A with no portal hypertension (但是有輕微portal hypertension的病人還是可以考慮開刀)
3. solitary mass, 且沒有大血管侵犯(如果吃到portal vein => BCLC stage C, 依照AASLD 的準則,也是同樣不適合開刀)

4. 足夠的future liver remnant(FLR): 在沒有肝硬化的病人至少要有20%, 如果病人是 child-Pugh A cirrhosis, 至少要30-40%, 以及足夠的血管, 膽道的流量 (主要來自reference 2 的研究)

可能可以手術

1. 超過一顆但是沒有很多顆, 而且侷限在一處
2. 吃到大血管(這個最近還蠻熱門的, 針對Portal vein tumor thromosis去做切除)

reference:

1. NCCN guideline
2. Vauthey JN, Chaoui A, Do KA, et al. Standardized measurement of the future liver remnant prior to extended liver resection: methodology and clinical associations. Surgery. 2000;127(5):512-519. doi:10.1067/msy.2000.105294

[食道癌] 把放射治療劑量提高是否有好處 (ARTDECO study)

之前月會, 高雄長庚王友明醫師分享了食道癌的最近進展, 其中就有提到這個臨床試驗, ARTDECO study, 來探討在食道癌把放射治療劑量提高是否有好處 

其實在很多年前, INT0123/RTOG9405 就探討了食道癌接受 definitive CCRT(CT: cisplatin + 5-FU)治療時, 把劑量提高(50.4Gy versus 64.8Gy)是否有好處, 結論是沒有. 但是INT0123 畢竟是二十年前左右的研究, 隨著時間過去, 治療技術有了長足的進步, 因此就有人想重新來研究提高放射劑量對食道癌的病人有沒有好處, 因此就有了這個ARTDECO trial

這個trial 總共在2012-2018年間收案260個病人, cT2-4, N0-3, M0 的食道癌, 分成兩組, 每組各130個病人, 一組接受50.4 Gy/1.8 Gy/5.5wks to primary tumor and regional lymphatics, 另一組的大範圍做法和前面敘述的相同, 另外針對原發腫瘤的地方每次照射再多做0.4Gy, 61.6/50.4 Gy/1.8 Gy/5.5wks (白話文就是SIB technique), 兩組都有合併化療, 化療是用六個禮拜的carboplatin (AUC 2) and paclitaxel (50 mg/m2)

primary endpoint 是看 local progression free survival (LPFS)

Secondary endpoints 是看 locoregional progression free survival (LRPFS), overall survival (OS) 以及 toxicity. 

病人是用組織型態去做分層

不能開刀的原因有腫瘤比較上段以及病人偏好 (44%), 共病 (30%), 淋巴結不能切除 (11%), T4 (5%), 局部復發 (2%) 以及上述原因合併(7%)

收案結果發現 61%是SCC, 39% 是adenocarcinoma

結果Median follow up time was 45 months. 

3-year LPFS was 70% in the SD arm versus 76% in the HD arm (統計上沒有意義). 

LPFS for SCC and AC was 74% versus 81% and 62% versus 65% for SD and HD, resp. (在不管是SCC或是adenocarcinoma, 提高劑量在統計上都沒有意義). 

3-year LRPFS was 53% and 63% for the SD and HD arm resp. (p = 0.08)

結論: 提高劑量對食道癌接受definitive CCRT 的病人沒有幫助! 

reference:

1. INT0123
2. ARTDECO study

[放射物理] 醫用輻射產生器(clinical radiation generator)

在臨床上, 要產生輻射就需要使用能夠產生輻射的機器, 依照產生的輻射所需能量的不同, 使用機器的類型會不同, 許多機器其實原先是在物理學上進行原子實驗時使用, 也得了許多次諾貝爾獎, 以下就來一一介紹, 這裡主要參考 Khan's physics 的 chapter 4.

kV 等級

在臨床上, kV 等級的機器主要用來治療比較表淺的病兆,主要可以依造產生射束的能量不同,分為

1. Grenz ray therapy: < 20 kV

2. contact therapy: 40-50 kV

3. superficial therapy: 50-150 kV

4. orthovoltage therapy or deep therapy: 150-500 kV

5. supervoltage therapy: 500-1000 kV 

Van de Graaff generator

利用靜電產生高能Xray, 大概2MV, 目前臨床上已經不在使用, 原理其實要對照圖才比較好理解, 其實就是利用絕緣的輸送帶將電荷送上圓頂, 形成上下電壓差, 進而加速電子, 擊中靶放出放射線, 網路上影片非常多, 可自行搜尋!

Linear accelerator

直線加速器, 目前臨床上使用最廣的產生輻射的機器, 可以縮寫為LINAC, 主要放出MV等級的輻射, 其原理可以參考我之前整理的筆記, 圖示如下:

Betatron

Microtron

Cyclotron

Machines using radionuclides

Heavy particle beams

reference:

1. Khan's the physics of radiation therapy 6th edition

[軟組織肉瘤] 術前放射治療 v.s. 術後放射治療

在軟組織肉瘤裡面, 有一個很常見很愛考得比較, 連NCCN guideline 都有提到的比較, 就是術前放射治療跟術後放射治療的比較, 這個也有許多研究, 值得來整理一番!

術前放射治療的好處:

1. 可以照比較低的輻射劑量: 通常做50Gy/25Fr
2. 治療時程會比較短

3. 治療的field size 會比較小

4. 針對primary sarcoma的地方去做照射

5. 術前放射治療不會因為術後傷口癒合因素影響到放射治療的時程

6. 有機會把腫瘤變小避免截肢

7. 有機會在做完放療後去做restaging

術後放射治療的好處:

1. 可以在病理上去做確認, 包括腫瘤大小, 以及手術邊緣是否乾淨

2. 術後傷口癒合不好其實機會不高, 特別是在下肢

上面列的是NCCN guideline 的內容, 說到臨床試驗的證據的話, 就是Lancet在2002年發表的臨床試驗, 非常經典, 以下來敘述下內容:

總共收案190個病人, 都是四肢的軟組織肉瘤, 先用腫瘤大小去做分層(≤ 10 cm or > 10 cm), 之後再分成兩組, 一組是術前放療(50Gy/25Fr): 94人, 另外一組是術後放療(66Gy/33Fr): 96人

Primary endpoint 是手術後120天內產生major wound complication 的比例; Secondary endpoint 包括local control, metastatic failure, progression free survival, overall survival 以及 acute toxicity 

平均追蹤3.3年, 術前放療組有四個人因為沒有接受手術, 那四個人沒有拿來做primary outcome的分析

結果發現wound complication在術前放療組明顯比較高, 31 (35%) of 88 versus 16 (17%) of 94  (difference 18% [95% CI 5–30], p=0·01); overall survival 在術前放療組好一點點(p=0·0481)

後來於2004年在ASCO meeting發表針對預後的長期追蹤結果, 結果發現median follow-up 在 6.9 年的時候, 5 year local control: 93% vs 92%; metastatic-relapse free: 67% vs 69%; recurrence-free survival: 58% vs 59%; overall survival: 73% vs 67% (P=0.48); cause specific survival: 78% vs. 73% (P=0.64). => long term control 跟 survival 都沒差

後來這個小組於2005年在green journal發表後續更新的結果, 主要針對late side effect 去做分析, 發現 late side effect 在 post-operative 組會比較高

=> 總結, 依照上述的RCT, 術前放療比較容易造成major would complication; 術後放療比較容易導致late side effect. 

reference:

1. NCCN guideline

2. O'Sullivan, Brian, et al. "Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the limbs: a randomised trial." The Lancet 359.9325 (2002): 2235-2241.

3. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2004.22.90140.9007

4. Davis AM, O'Sullivan B, Turcotte R, et al. Late radiation morbidity following randomization to preoperative versus postoperative radiotherapy in extremity soft tissue sarcoma. Radiother Oncol. 2005;75(1):48-53. doi:10.1016/j.radonc.2004.12.020

[放射物理] X ray 的製造

X 光的製造在 Khan physics 裡面是屬於第三章, 這張其實跟以前高中物理化學的部分有不少重疊, 讀起來其實算相對容易

X光管的結構:

其實就是以前課本會提到的真空管

陰極加熱產生電子, 在真空管中因為電壓而進行加速, 撞擊到陽極上面的靶, 進而產生X光

1. 陽極(anode): 會有Tungsten(鎢)靶跟後來把熱導走的銅, 會選擇Tungsten(鎢)靶是因為Z=74, Z越高, 產生X光的效率越高, 且Tungsten(鎢)的熔點極高, 不容易被燒壞

2. 陰極(cathode): 由wire filament 組成, 會跟電路連接, 加熱會放出電子

產生X光的兩個機轉

1. Bremsstrahlung: 中文翻譯為制動輻射, 其特色為電子接近原子核時, 因為馬克斯威爾的電磁學理論, 電子會轉向, 進而放出制動輻射, 當電子能量增加時, 制動輻射的方向會越來越往前

制動輻射的產生機率跟Z^2 有關

效率(efficiency): 9 * 10^(-10) * ZV => 這個公式是用來看產生X rays的效率, 可以發現跟原子序Z 以及 加速電壓有關, 以鎢靶(tungsten)來舉例:

(1) 100kv x-ray: 9 * 10^(-10) * 74 * 10^5 => 可以發現小於1% => 因此針對低能的X-rays => 大部分的能量(99%)都是以熱能散失

(2) high energy X rays:  效率會提高, 大概30-95%的效率, 從公式裡面可以知道, 這個值跟加速電壓有關!

2. Characteristic X-rays: 中文翻譯為特性輻射, 其原理為原子內層電子被電子打中, 進而游離出去, 游離出的電子洞會被外層電子掉到內層補起來, 中間的能量差就會形成特性輻射! 又由於能階間的差值是定植, 所以特性輻射會有特定能量!

X光的能譜(X-ray energy spectrum)

X 光的能譜會由上面提到的兩個機轉組成, 也就是制動輻射結合特性輻射

如果沒有filtration的話, 則X 光的能譜中的制動輻射部分可以用 Kramer's equation 表示:

$ I_{E}= KZ(E_{m}-E)$

其中$I_{E}$為能量為E的光子強度

        $K$ 為常數

        $Z$ 為靶的原子序

        $E_{m}$為最大光子能量

如果有加上infiltration的話, 會把低能量光子濾掉, 對高能量光子的影像較小, 這個現象稱為射束硬化(beam hardening)

reference:

1. Khan's the physics of radiation therapy 6th edition

[子宮頸癌] MRI 導引近接治療的新證據(Embrace-1 trial)

研究背景

近接治療(brachytherapy) 目前在子宮頸癌可以說是標準治療, 在局部晚期(locally advanced)的子宮頸癌, 目前治療準則是同步化放療(Concurrent chemo-radiotherapy),  其中放射治療的部分通常會使用體外放射治療(俗稱外電)搭配近接治療(俗稱內電), 而近接治療在二十年前導入所謂的MRI導引的概念, 就是在做近接治療前, 安排MRI, 去確認腫瘤位置, 之後再利用影像疊合, 希望可以讓腫瘤圈選更準確, 目前國內有些醫院也有使用這樣的技術, 其實這樣的技術在2005, 2006的時候, 歐洲放射腫瘤協會就有提出準則, 也就是現在臨床上廣泛使用的 GEC-ESTRO guideline, 這篇2021發表在lancet oncology 的研究, 就是想透過前瞻性(prospective) 收案的方式, 收集跨國多醫學中心的資料, 來提供更高品質的證據, 因為過去的 MRI 導引近接治療的研究都是回溯性的, 這篇應該是第一篇提供前瞻性研究的結果, 可以當成大家的參考!

GEC-ESTRO guideline

這裡先稍微複習一下GEC-ESTRO guideline: 

1. 建議MRI 要有整體治療前跟近接治療前的, 方便圈選範圍

2. 定義以下幾個治療範圍:

(1) GTV: 分成兩個,最一開始做的影像看到的腫瘤範圍以及做近接治療時看到的腫瘤範圍

(2) high-risk CTV (HR-CTV): 影像上懷疑做近接治療時可能的腫瘤侵犯範圍, 劑量要越高越好

(3) intermediate-risk CTV(IR-CTV): 影像上懷疑最一開始可能的腫瘤侵犯範圍, 劑量至少要60Gy

研究收案:

24家醫院, 橫跨歐,北美以及亞洲, FIGO IB-IVA, PALN最高只能到L1-L2, 18歲以上, 有做MRI

治療都是採用CCRT:

CT: weekly intravenous cisplatin 40mg/m^2, 5-6 cycles, 1 day/cycle

RT: EBRT 45-50Gy, 可以加強照射轉移淋巴結, parametrium, 以及骨盆壁到60-66Gy; 內電部分參考GEC-ESTRO 準則

實驗結果:

總共收到驚人的1416個病人, 其中可以拿來做疾病分析的有1341人, 可以拿來做是否死亡分析的有1251人, 結果有幾個數字臨床上可以當作各家醫院做治療時的參考!

Median high-risk clinical target volume: 28 cm^3 (IQR 20–40)

Median minimal dose to HR-CTV D90: EQD2: 90 Gy (IQR 85–94) (腫瘤的alpha-beta ratio 是用3去做計算)

在追蹤中位數達到 51 月的時候 (IQR 20–64), 

Actuarial overall 5-year local control was 92% (95% CI 90–93)

Actuarial cumulative 5-year incidence of grade 3–5 morbidity:

GU: 6·8% (95% CI 5·4–8·6)
GI: 8·5% (6·9–10·6) for gastrointestinal events
vaginal events:5·7% (4·3–7·6) 
fistulae: 3·2% (2·2–4·5) 

=> 總結其實就是局部控制率極高, 副作用在可以忍受的範圍, 未來應該會越來越多醫院使用!

reference:

1. Pötter R, Tanderup K, Schmid MP, et al. MRI-guided adaptive brachytherapy in locally advanced cervical cancer (EMBRACE-I): a multicentre prospective cohort study. Lancet Oncol. 2021;22(4):538-547. doi:10.1016/S1470-2045(20)30753-1

2. GEC-ESTRO guideline