2021年7月8日 星期四

[軟組織肉瘤] 術前放射治療 v.s. 術後放射治療

在軟組織肉瘤裡面, 有一個很常見很愛考得比較, 連NCCN guideline 都有提到的比較, 就是術前放射治療跟術後放射治療的比較, 這個也有許多研究, 值得來整理一番!

術前放射治療的好處:

1. 可以照比較低的輻射劑量: 通常做50Gy/25Fr
2. 治療時程會比較短
3. 治療的field size 會比較小
4. 針對primary sarcoma的地方去做照射
5. 術前放射治療不會因為術後傷口癒合因素影響到放射治療的時程
6. 有機會把腫瘤變小避免截肢
7. 有機會在做完放療後去做restaging

術後放射治療的好處:

1. 可以在病理上去做確認, 包括腫瘤大小, 以及手術邊緣是否乾淨
2. 術後傷口癒合不好其實機會不高, 特別是在下肢

上面列的是NCCN guideline 的內容, 說到臨床試驗的證據的話, 就是Lancet在2002年發表的臨床試驗, 非常經典, 以下來敘述下內容:

總共收案190個病人, 都是四肢的軟組織肉瘤, 先用腫瘤大小去做分層(≤ 10 cm or > 10 cm), 之後再分成兩組, 一組是術前放療(50Gy/25Fr): 94人, 另外一組是術後放療(66Gy/33Fr): 96人

Primary endpoint 是手術後120天內產生major wound complication 的比例; Secondary endpoint 包括local control, metastatic failure, progression free survival, overall survival 以及 acute toxicity 

平均追蹤3.3年, 術前放療組有四個人因為沒有接受手術, 那四個人沒有拿來做primary outcome的分析

結果發現wound complication在術前放療組明顯比較高, 31 (35%) of 88 versus 16 (17%) of 94  (difference 18% [95% CI 5–30], p=0·01); overall survival 在術前放療組好一點點(p=0·0481)

後來於2004年在ASCO meeting發表針對預後的長期追蹤結果, 結果發現median follow-up 在 6.9 年的時候, 5 year local control: 93% vs 92%; metastatic-relapse free: 67% vs 69%; recurrence-free survival: 58% vs 59%; overall survival: 73% vs 67% (P=0.48); cause specific survival: 78% vs. 73% (P=0.64). => long term control 跟 survival 都沒差

後來這個小組於2005年在green journal發表後續更新的結果, 主要針對late side effect 去做分析, 發現 late side effect 在 post-operative 組會比較高

=> 總結, 依照上述的RCT, 術前放療比較容易造成major would complication; 術後放療比較容易導致late side effect. 

reference:

1. NCCN guideline

2. O'Sullivan, Brian, et al. "Preoperative versus postoperative radiotherapy in soft-tissue sarcoma of the limbs: a randomised trial." The Lancet 359.9325 (2002): 2235-2241.

3. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/jco.2004.22.90140.9007

4. Davis AM, O'Sullivan B, Turcotte R, et al. Late radiation morbidity following randomization to preoperative versus postoperative radiotherapy in extremity soft tissue sarcoma. Radiother Oncol. 2005;75(1):48-53. doi:10.1016/j.radonc.2004.12.020

2021年7月6日 星期二

[放射物理] X ray 的製造

X 光的製造在 Khan physics 裡面是屬於第三章, 這張其實跟以前高中物理化學的部分有不少重疊, 讀起來其實算相對容易

X光管的結構:

其實就是以前課本會提到的真空管

陰極加熱產生電子, 在真空管中因為電壓而進行加速, 撞擊到陽極上面的靶, 進而產生X光

1. 陽極(anode): 會有Tungsten(鎢)靶跟後來把熱導走的銅, 會選擇Tungsten(鎢)靶是因為Z=74, Z越高, 產生X光的效率越高, 且Tungsten(鎢)的熔點極高, 不容易被燒壞

2. 陰極(cathode): 由wire filament 組成, 會跟電路連接, 加熱會放出電子

產生X光的兩個機轉

1. Bremsstrahlung: 中文翻譯為制動輻射, 其特色為電子接近原子核時, 因為馬克斯威爾的電磁學理論, 電子會轉向, 進而放出制動輻射, 當電子能量增加時, 制動輻射的方向會越來越往前

制動輻射的產生機率跟Z^2 有關

效率(efficiency): 9 * 10^(-10) * ZV => 這個公式是用來看產生X rays的效率, 可以發現跟原子序Z 以及 加速電壓有關, 以鎢靶(tungsten)來舉例:

(1) 100kv x-ray: 9 * 10^(-10) * 74 * 10^5 => 可以發現小於1% => 因此針對低能的X-rays => 大部分的能量(99%)都是以熱能散失

(2) high energy X rays:  效率會提高, 大概30-95%的效率, 從公式裡面可以知道, 這個值跟加速電壓有關!

2. Characteristic X-rays: 中文翻譯為特性輻射, 其原理為原子內層電子被電子打中, 進而游離出去, 游離出的電子洞會被外層電子掉到內層補起來, 中間的能量差就會形成特性輻射! 又由於能階間的差值是定植, 所以特性輻射會有特定能量!


X光的能譜(X-ray energy spectrum)

X 光的能譜會由上面提到的兩個機轉組成, 也就是制動輻射結合特性輻射

如果沒有filtration的話, 則X 光的能譜中的制動輻射部分可以用 Kramer's equation 表示:
$ I_{E}= KZ(E_{m}-E)$

其中$I_{E}$為能量為E的光子強度
        $K$ 為常數
        $Z$ 為靶的原子序
        $E_{m}$為最大光子能量

如果有加上infiltration的話, 會把低能量光子濾掉, 對高能量光子的影像較小, 這個現象稱為射束硬化(beam hardening)


reference:
1. Khan's the physics of radiation therapy 6th edition

2021年7月4日 星期日

[子宮頸癌] MRI 導引近接治療的新證據(Embrace-1 trial)

研究背景

近接治療(brachytherapy) 目前在子宮頸癌可以說是標準治療, 在局部晚期(locally advanced)的子宮頸癌, 目前治療準則是同步化放療(Concurrent chemo-radiotherapy),  其中放射治療的部分通常會使用體外放射治療(俗稱外電)搭配近接治療(俗稱內電), 而近接治療在二十年前導入所謂的MRI導引的概念, 就是在做近接治療前, 安排MRI, 去確認腫瘤位置, 之後再利用影像疊合, 希望可以讓腫瘤圈選更準確, 目前國內有些醫院也有使用這樣的技術, 其實這樣的技術在2005, 2006的時候, 歐洲放射腫瘤協會就有提出準則, 也就是現在臨床上廣泛使用的 GEC-ESTRO guideline, 這篇2021發表在lancet oncology 的研究, 就是想透過前瞻性(prospective) 收案的方式, 收集跨國多醫學中心的資料, 來提供更高品質的證據, 因為過去的 MRI 導引近接治療的研究都是回溯性的, 這篇應該是第一篇提供前瞻性研究的結果, 可以當成大家的參考!

GEC-ESTRO guideline

這裡先稍微複習一下GEC-ESTRO guideline: 

1. 建議MRI 要有整體治療前跟近接治療前的, 方便圈選範圍

2. 定義以下幾個治療範圍:

(1) GTV: 分成兩個,最一開始做的影像看到的腫瘤範圍以及做近接治療時看到的腫瘤範圍
(2) high-risk CTV (HR-CTV): 影像上懷疑做近接治療時可能的腫瘤侵犯範圍, 劑量要越高越好
(3) intermediate-risk CTV(IR-CTV): 影像上懷疑最一開始可能的腫瘤侵犯範圍, 劑量至少要60Gy

研究收案:

24家醫院, 橫跨歐,北美以及亞洲, FIGO IB-IVA, PALN最高只能到L1-L2, 18歲以上, 有做MRI

治療都是採用CCRT:
CT: weekly intravenous cisplatin 40mg/m^2, 5-6 cycles, 1 day/cycle
RT: EBRT 45-50Gy, 可以加強照射轉移淋巴結, parametrium, 以及骨盆壁到60-66Gy; 內電部分參考GEC-ESTRO 準則

實驗結果:

總共收到驚人的1416個病人, 其中可以拿來做疾病分析的有1341人, 可以拿來做是否死亡分析的有1251人, 結果有幾個數字臨床上可以當作各家醫院做治療時的參考!

Median high-risk clinical target volume: 28 cm^3 (IQR 20–40)

Median minimal dose to HR-CTV D90: EQD2: 90 Gy (IQR 85–94) (腫瘤的alpha-beta ratio 是用3去做計算)

在追蹤中位數達到 51 月的時候 (IQR 20–64), 

Actuarial overall 5-year local control was 92% (95% CI 90–93)

Actuarial cumulative 5-year incidence of grade 3–5 morbidity:

GU: 6·8% (95% CI 5·4–8·6)
GI: 8·5% (6·9–10·6) for gastrointestinal events
vaginal events:5·7% (4·3–7·6) 
fistulae: 3·2% (2·2–4·5) 

=> 總結其實就是局部控制率極高, 副作用在可以忍受的範圍, 未來應該會越來越多醫院使用!

reference:

2021年6月22日 星期二

[醫學筆記] 第一次替期刊論文審稿的經驗

因為之前有發表了幾篇SCI paper, 最近很榮幸的被還不錯的期刊邀請當審稿人, 也拿到了審稿人證書, 雖然不知道這個證書可以拿來幹嘛XDDD

第一次當審稿人很興奮, 就像第一次投上期刊的感覺, 覺得自己慢慢的有在進步, 當然離學術界的大神們距離還很遠, 其實審稿後反思自己當作者時候, 很多很在乎的東西也許審稿人根本就不在意, 反倒是有幾個點, 很多人都有提到, 我自己在審稿的時候也是最先注意到的

1. 圖表: 圖表真的超重要, 文章寫得密密麻麻, 第一眼就是先看圖表, 圖表做的爛, 大概就哭哭了, 圖表做的精美, 但是跟題目無關的話也沒有幫助

2. 摘要: 同上, 不過我覺得比圖表的重要性小一點, 感覺是編輯會比較在意的東西, 不過還是要寫好

3. 方法跟後面結果: 前面寫說用某某方法, 結果後面結果跟方法對不起來, 這個被抓到, 大概離退稿也不遠了

4. 引文(introduction): 要寫的跟故事一樣, 讓人想要看下去, 寫太爛人家會覺得這個題目沒價值

5. 討論: 這個我覺得大家都花很多時間寫, 但是實際上這邊要寫好難度真的很高, 而且我覺得這部分反而是關注度相對沒那麼高的地方, 比較不容易掉分, 我自己的感覺

在來就是從審稿報告的角度來說, 最近一直狂推所謂的structured review, 就是強調審稿報告要有格式, 包括文章後續處理建議(接受, 小修, 大修, 或者是退稿), 總評, 以及大的改進點跟小改進點, 

希望自己可以多一點審稿的機會, 也希望這些經驗可以讓寫作更順利XD

reference:

1. Elsevier reviewer hub

2021年6月8日 星期二

[放射物理] nuclear transforms

在放射物理教科書 Khan 裡面, 第二章主要討論Nuclear transformation, 這章的重點在於放射物質的衰變以及各種核反應(nuclear reaction)

首先要先了解radioactivity是甚麼, 中文翻譯為放射性, 意思是輻射從原子裡面釋放出來, 這裡的輻射可以是粒子輻射, 電磁波, 或者兩個都放出來!


輻射衰變

輻射衰變可以用一個公式來做描述, 其實這個在普通物理學也有出現過, 就是以下這個公式:

$ N=N_{0}*e^{(-\lambda*t)} $

其中$N$為時間為t的時候的放射性原子總數, $N_{0}$ 為一開始的放射性原子總數, $\lambda$為衰變常數, e 為自然數, 值大概是2.718


活度

在來就是介紹活度(activity)的部份, 其實就是把上面的公式兩邊同時作微分, 可以得到

$ \dfrac{dN}{dt} = N_{0}*(-\lambda)*e^{(-\lambda*t)}$

其中我們把$ -\dfrac{dN}{dt} $ 定義為活度(activity), 則上面的式子可以寫成

 $ A = A_{0}*(e^{-\lambda*t}) $ 

因為 $ A_{0}= N_{0}*(\lambda) $ ($ A= \lambda*N $)

(P.S. Khan's physics的推導很類似, 不過把負號的處理省略掉)

接下來是單位的部分, 活度的單位是 Curie (Ci), SI制的話會寫作Bacquerel (Bq), 其中

$ 1 Ci = 3.7*10^{10} Bq$; 1 Bq = 1dps (1 dps 表示一秒衰變一次 )

半衰期(half life) 跟平均壽命(mean life)

半衰期(half life): 定義為放射性物質的活性或是原子數目衰變到原本的一半所需要的時間

其實也是可以從第一個公式去做推導, 

$ N=N_{0}*e^{(-\lambda*t)} $

$ 把 N 設成 \dfrac{N_{0}}{2}$, 帶入上面的算式

$ \dfrac{N_{0}}{2} = N_{0}*e^{(-\lambda*T_{1/2})} $, 兩邊取ln, 則算式會變成

$ T_{1/2} = \dfrac{ln 2}{\lambda}$, 就是 $ T_{1/2} = \dfrac{0.693}{\lambda}$

平均壽命 (mean life): 定義為放射性物質在完全衰變前的平均壽命, 上面的定義實在太繞口, 其實值就是$ T_{a} = \dfrac{1}{\lambda}$, 推導上也不難, 其實際就是假設活度不會變, 值固定為$ A_{0}$, 則$ T_{a} = \dfrac{N_{0}}{A_{0}}$, 故$ T_{a} = \dfrac{1}{\lambda}$

至於為什麼要有這個定義, 原因就是因為在永久性插種(permanent implant)去做射源劑量計算的時候, 使用平均壽命可以方便我們去計算放射性物質會衰變幾次, 進而得知總劑量

練習題: 107 年第一次國考 醫學物理學與輻射安全



解答: 直接利用圖表內插得知, 半衰期大概 2.7 左右, 又平均壽命為半衰期/0.693 => 所以答案選B



利用平均壽命的概念可以解答這題,  

一開始的劑量率為10μSV/h => 所以可以得知從一開始衰變到最後的總劑量為
10 μSV/h* ((5.3 yr*365 d/yr *24 h/d)/0.693) * 0.001 = 670mSV

5.3 年後的劑量率為5SμV/h => 所以可以得知從5.3年後衰變到最後的總劑量為
5 * (5.3*365*24/0.693) * 0.001 = 335 mSV

所以上下相減 => 335mSV

輻射衰變系列(radioactive series)

原子衰變有以下幾個系列: uranium series, actinium series 以及 thorium series

輻射衰變平衡(radioactive equilibrium)

輻射衰變會由母核(parent nuclide)衰變成子核(daughter nuclide), 而子核自己也會進行衰變, 滿足某些條件的情況下, 子核的活度跟母核的活度比值會形成定值, 就是所謂的輻射衰變平衡, 可以分成以下兩種:

瞬時平衡(transient equilibrium): 母核半衰期大於子核半衰期 (Mo-99 變成 Tc-99m)

長期平衡(secular equilibrium): 母核半衰期遠大於子核半衰期(Ra-226 變成 Po-218), 在達到長期平衡的時候, 母核的活度跟子核的活度會一樣

Khan physics 裡面有詳細推導, 這裡略表不提

輻射衰變的模式

輻射衰變有以下幾個模式, 包括 alpha particle decay, beta particle decay, electron capture 跟 internal conversion

1. alpha particle decay: 在質量數大於82的原子很常進行alpha particle decay, 就是釋放出氦核跟能量Q, 可以寫成如下的反應式

$ {}^{A}_{Z}X $ -> $ {} ^{A-4}_{Z-2}Y $ + $ {}^{4}_{2}He $ + $ Q $

2. beta particle decay: 釋放出正電子或者是負電子的輻射衰變反應, 可以再依照放出正負電子的不同, 分為 beta minus decay 以及 beta plus decay 

其中beta minus decay 的反應式如下:
$ {}^{1}_{0}n $ -> $ {} ^{1}_{1}p $ + $ {}^{0}_{-1}\beta $ + $\bar{\nu}$

其中 $n$ 為中子, $p$ 為質子, $\bar{\nu}$ 為 anti-neutrino(反微中子)

而beta plus decay 的反應式如下: 通常是發生在n/p ratio比較不夠的原子, 藉由這個反應可以增加 n/p ratio
$ {}^{1}_{1}p $ -> $ {} ^{1}_{0}n $ + $ {}^{0}_{+1}\beta $ + $\nu$

其中 $n$ 為中子, $p$ 為質子, $\nu$ 為neutrino(微中子)
而beta-plus decay 就是正子攝影的原理

3. electron capture(電子捕獲): 就是軌道電子被原子核捕獲, 把質子轉變成中子,反應式如下, 是除了上面的提到的beta plus decay外, 另外一種可以提高n/p ratio的方法:
$ {}^{1}_{1}p $ -> $ {} ^{0}_{-1}e $ + $ {}^{0}_{+1}n $ + $\nu$

發生電子捕獲之後, 在軌道上會產生空洞, 更外層的電子會去佔據那個空洞, 產生特性輻射(characteristic x-ray). 原子如果吸收特性輻射, 把軌道電子釋放出去的話,這樣的效應被稱作內光電效應(internal photoelectric effect), 放出的電子被稱做鄂惹電子(Auger electron); 一般來說Z<30 比較有機會放出Auger electron, 高Z的元素大部分放出特性輻射

4. internal conversion(內轉換): 處於激發態的原子, 把多餘的能量給軌道電子, 軌道電子被彈出, 之後外層電子跑到剩下來的空洞, 放出特性輻射或者是產生Auger electron
核反應
1. $\alpha$,$p$ reaction:
就是拉賽福(Rutherford)在1919年進行的經典實驗, 用氦核去撞擊氮氣, 會產生以下反應
$ {}^{14}_{7}N $ + $ {} ^{4}_{2}He $ -> $ {}^{17}_{8}O $ + $ {}^{1}_{1}H $ + $ Q $
其中Q為放出或吸收的能量

2. $\alpha$,$n$ reaction
用$\alpha$粒子去撞擊原子核, 進而產生中子

3. Proton bombardment

4. Deuteron bombardment

5. Neutron bombardment

6. photodisintegration
粒子吸收光放出中子 以銅為例 需要至少10.86MeV的光才能引發光聚裂變 臨床上的應用就是直線加速器如果能量超過10MeV 就可能放出中子

7. fission

8. fusion


reference:

1. Khan's the physics of radiation therapy chapter 2

2. The physics and technology of radiation therapy 2nd edition

[放射物理] Khan chapter 1

 其實之前有大概整理過, 連結在此, 之後有空會再來補得更完整

2021年5月28日 星期五

[小兒腫瘤] Rhabdomyosarcoma

小兒癌症本來就罕見, 不過臨床上還是久久會遇到一個, rhabdomyosarcoma 就是臨床上會遇到的小兒癌症之一, NCCN guideline 是列在 soft tissue sarcoma 的章節; 是最常見的小兒軟組織肉瘤

其實因為數量真的太少, NCCN guideline 也寫得很直白, 先看Biopsy出來的結果, 如果是pleomorphic rhabdomyosarcoma, 就當成一般的soft tissue sarcoma治療; 如果是其他的細胞型態, 建議轉診到有治療 rhabdomyosarcoma 經驗的醫學中心, 並且進行多科團隊討論

治療流程

治療流程, PEREZ 裡面有精彩大圖, 主要是希望能夠開刀, 依照開刀後的情形可以分為

Group 1: localized disease,  R0 resection

=> fusion negative: Observation
=> fusion positive: RT 36Gy

p.s. 這裡的fusion 指的是PAX-FOX fusion

Group 2: R1 resection and/or node positive

=> R1 resection: RT 36Gy
=> node positive: 41.4Gy (Perez 下面備註寫有trial 希望降到36Gy)

Group 3: R2 resection

=> 50.4Gy

分期: 主要有兩個系統

1. Intergroup Rhabdomyosarcoma Study Pretreatment study group:

主要是從 IRS-IV study 裡面抓出來對預後做分期

Stage

Site

Invasiveness

Size

Nodal Status

Metastasis

I

Favorable

T1 or T2

a or b

N0 or N1

M0

II

Unfavorable

T1 or T2

a

N0

M0

III

Unfavorable

T1 or T2

b

N0

M0

a or b

N1

IV

Any site

 

T1 or T2

N0 or N1

M1

P.S. favorable site: orbit, head and neck (nonparameningeal), genitourinary (non–bladder–prostate); unfavorable sites: genitourinary (bladder–prostate), extremity, parameningeal, other.

2. Intergroup Rhabdomyosarcoma Study clinical Grouping Classification:
主要是針對開刀後的情況做分期, 來指引後續的治療

化療: 基本上所有病人都要給予

reference:

1. NCCN guideline
2. ASTRO annual refresher course
3. Perez and Brady's radiation oncology