[乳癌] 非轉移性乳癌治療

乳癌在台灣的女性癌症裡面, 目前發生率排名第一, 是非常重要, 且常見的癌症, 但是乳癌的治療選項實在太多, 主要是手術切除, 但常會搭配化療藥物, 抗荷爾蒙藥物, 放射治療, 甚至是免疫療法, 選項實在太多太繁複, 要弄懂真的不容易, 不過筆者在最近的 JAMA裡面找到一篇教育文章, 發現淺顯易懂, 另外再搭配NCCN guideline(以NCCN為主), 試圖整理一下, 看官們請接著看下去

先從一開始診斷開始:

大部分都是因為發現硬塊去門診給醫師檢查或是乳房攝影發現(目前國健署補助兩年一次的乳房攝影篩檢, 其資格為: 40-44歲且二等親內有乳癌病史或是45-69歲婦女)

之後有可能視情況, 醫師可能會安排image guided biopsy or surgical excision(因為有時候覺得是良性的就直接切掉了),之後送病理化驗

p.s. 如果一開始就摸到淋巴結的話, 可能做image guided biopsy的時候,除了primary site, LN 也會做biopsy

病理化驗如果確診是惡性的話, 會看荷爾蒙接受體分型, ER, PR, HER2(現在叫做 ERBB2)分型, 決定之後的治療, 在目前現行台灣的病理科, 有時候HER2檢驗後會有equivocal的現象, 這個時候會再用FISH做檢驗, 確認ERBB2是陽性或陰性

ER or PR +                 => 被稱為Luminal type
ER and PR -, HER2+ => 被稱為HER2 positive type
ER, PR and HER2 -   => 被稱為triple negative breast cancer(TNBC), also called basal type

其中triple negative breast cancer, 也就是臨床常聽到大家說的三陰性乳癌, 其預後相對不好, 因此常規治療會先給neoadjuvant chemotherapy, 甚至目前最新研究, 強調可以考慮再加上免疫療法(keynote-522)

如果是HER2 positive 的情況下, 一般會先給Neoadjuvant trastuzumab(也就是常聽到的herceptin) ± pertuzumab-based chemotherapy

p.s. TNBC or HER-2 positive 一般建議T2 or  N1以上才要給術前化療

其他情況的話可以考慮先開刀, 如果腫瘤太大或是淋巴結有轉移的話, 可以先給neoadjuvant chemotherapy

再來就是開刀了, 現今的開刀方式有兩種, 分別是乳房保留手術(breast conserving surgery, 縮寫為BCS), 另一種是所謂的改良性乳房切除手術(modified radical mastectomy)

開刀後就依照病理結果決定後續治療, 乳癌的分期有所謂的anatomic stage 和 prognostic stage, anatomic stage 就是和其他癌症一樣, 用TNM來做分期, 但是乳癌的預後和荷爾蒙接受體息息相關, 因此如果在anatomic stage 外又多考慮荷爾蒙接受體, 就是所謂的prognostic stage, 由於國外乳癌病人眾多, 因此研究經費非常充足, 有一種基因檢測方式被稱為Oncotype Dx, 其利用基因體分型來計算預後, 也會影響到乳癌的prognostic stage, 如果算出來復發機率低的話, 可以考慮省略掉後續的化療

身為一個放腫科醫師, 最關心的就是放射治療的部分, 可依照手術方式來決定 =>

1. 如果是接受乳房保留手術 => 常規性要接受術後放射治療, 除非病人超過70歲且ER+, low grade, pT1(腫瘤<= 2cm) (依據許多trial)

2. 如果是接受改良式乳房切除手術=> 只有腫瘤>5cm, and/or 淋巴結有轉移或者是margin <1mm,才需要考慮做術後放射治療

P.S.  在放射治療的部分, 如果遇到使用neoadjuvant therapy 的病人, 其治療依據以neoadjuvant treatment 前或後, 最大的為主

術後化學治療的部分, 可以依照腫瘤荷爾蒙接收體分型以及腫瘤大小,淋巴結是否轉移決定後續治療

術後荷爾蒙治療的部分, 如果病人本身有ER+ and/or PR+, 必須要看病人是否停經, 決定治療藥物=>

停經前: 給tamoxifen 5-10年 or ovarian supression + Aromatase inhibitor or Tamoxifen
停經後: 給aromatase inhibitor(ex. lentrozole), tamoxifen, 或是兩個接續給

乳癌放射治療的部分是我的專業, 主要目前主流參考的治療準則有ASTRO 的guideline, contouring 方面則有RTOG的圖譜

reference:
1. JAMA insight 
2. 國健署網站
3. https://www.mayoclinic.org
4. https://www.esmo.org/Press-Office/Press-Releases/ESMO-Congress-TNBC-breast-cancer-immunotherapy-Keynote522-Schmid
5. NCCN guideline
6. Chesney, Tyler R., et al. "Tamoxifen with radiotherapy compared with Tamoxifen alone in elderly women with early-stage breast cancer treated with breast conserving surgery: a systematic review and meta-analysis." Radiotherapy and Oncology 123.1 (2017): 1-9.
7. ASTRO guideline
8. RTOG contouring

[乳癌] hypofractionation相關論文整理

乳癌因為 $\alpha/\beta$ 小, 所以從radiobiology的觀點來看, hypofractionation自然就會是一個可考慮的選項, 因此這方面的臨床試驗也非常多, 以下是相關論文整理:

1. START-A: 英國研究, 收案條件為乳癌術後病人, pT1-3a pN0-1 M0, 50Gy/25Fr v.s. 39Gy/13Fr or 41.6Gy/13Fr, 實驗組和對照組的治療時間都是五周, 結果如下:  5-year local-regional relapse rates, 41.6Gy 和 50 Gy 相比是 0.2% (95% CI −1.3% to 2.6%), 39Gy 和 50Gy相比是 0·9% (95% CI −0·8% to 3·7%) ; 39Gy 和 50 Gy相比, late adverse effect 的發生比率比較低; $\alpha/\beta$ 在腫瘤控制方面是 4·6 Gy (95% CI 1·1–8·1) , 在 late change in breast appearance (photographic) 是 3·4 Gy (95% CI 2·3–4·5).

2. START-B: 英國研究, 收案條件為乳癌術後病人, pT1-3a pN0-1 M0, 50Gy/25Fr (治療五周) v.s. 40Gy/15Fr (治療三周),  追蹤年份中位數是 6·0 年 (IQR 5·0–6·2), 40 Gy組的 the rate of local-regional tumour relapse at 5 years 是 2·2% (95% CI 1·3–3·1), 50Gy組是 3·3% (95% CI 2·2 to 4·5),  40Gy的late adverse effects比50Gy少 (photographic and patient self-assessments)

3. canadian trial of hypofractionation: 加拿大研究, 收案條件為接受過BCS, pN0, 50Gy/25Fr v.s. 42.5Gy/16Fr, no boost, 10yr LR(6.2% v.s. 6.7%), DFS, OS, good/excellent cosmetic outcome 都沒有統計學上差別

4. RMH/GOC trial: 也是比較hypofractionation 跟coventional fractionation, breast cancer 接受手術, tumor stage I-III with at least one lymph node, 39Gy/13Fr, 42.9Gy/13Fr, 50Gy/25Fr, 去做比較, 治療時間是五周, 結果發現十年後同側乳房復發是 12.1% (95% CI 8.8-15.5) in the 50 Gy group, 14.8% (11.2-18.3) in the 39 Gy group, and 9.6% (6.7-12.6) in the 42.9 Gy group (difference between 39 Gy and 42.9 Gy groups, chi square test, p=0.027).

reference:

1. Trialists' Group, The START. "The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial A of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial." The lancet oncology 9.4 (2008): 331-341.

2. Bentzen, S. M., et al. "The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) Trial B of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: a randomised trial." Lancet (London, England) 371.9618 (2008): 1098-1107.

3. Whelan, Timothy J., et al. "Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer." New England Journal of Medicine 362.6 (2010): 513-520.

4. handbook of evidence-based radiation oncology

5. Kim, Kyung Su, et al. "Hypofractionated whole breast irradiation: new standard in early breast cancer after breast-conserving surgery." Radiation oncology journal 34.2 (2016): 81. (open access)

6. Owen JR, Ashton A, Bliss JM, et al. Effect of radiotherapy fraction size on tumour control in patients with early-stage breast cancer after local tumour excision: long-term results of a randomised trial [published correction appears in Lancet Oncol. 2006 Aug;7(8):620]. Lancet Oncol. 2006;7(6):467-471. doi:10.1016/S1470-2045(06)70699-4

[乳癌] 術中放射治療

乳癌的術中放射治療, 其意義為在乳癌手術中, 進行一次性的術中放射治療(prepatholgy), 或是在術後確認病理分期的時候,再打開傷口把放射治療器具放入(postpathology), 利用一次的治療來節省病人的時間, 但成效究竟如何呢, 以下是相關論文整理

1. Targit-A: 為英國針對早期乳癌病人, 45歲以上, unifocal lesion, 排除lobular carcinoma, 利用50 KV x ray(orthovoltage)技術進行治療, 其劑量為20Gy/1Fr,  使用non-inferiority trial design, 其結果如下:

接受乳房手術	Targit(single-dose targeted intraoperative radiotherapy)	EBRT
5-year risk for Local recurrence (median follow-up: 2y5m)	3.3%	1.3%
p=0·042
breast cancer mortality	2.6%	1.9%
p=0.56
non-breast-cancer deaths	1·4%	3·5%
p=0·0086
Overall mortality	3.9%	5.3%
p=0·099
grade 3 or 4 skin complications	4	13
p=0·029

 如果用subgroup分析5-year risk for Local recurrence的話:
prepathology   v.s. EBRT: 2·1% vs 1·1% (p=0·31)
postpathology v.s. EBRT: 5·4% vs 1·7%  (p=0·069)

結論: IORT 可以在prepathology的情況下, 被考慮當作體外放射治療的替代治療

JAMA oncology在2020年發表了長期追蹤的結果[3], 主要是針對post-pathology的部分, 發現在long-term (median = 9 yrs) mastectomy-free survival, distant disease-free survival, and overall survival 沒差, 但是locoregional recurrence, postpathology-IORT 還是比較高

BMJ 在 2020 年也發表了長期追蹤的結果, 主要是針對pre-pathology的部分, 結果發現 IORT 在 local control, mastectomy-free survival, distant disease-free survival, overall survival, and breast cancer mortality 都跟 EBRT 差不多, 在non-breast cancer mortality 方面來說還比較低

=> Targit-A 以結果來說, 比較傾向使用Pre-pathology, 如果因為某些因素使用post-pathology IORT的話, 就要付出local control 比較差的代價


2. Milan ELIOT trial:

接受乳房手術	IORT with electron	WBRT+boost
Ipsilateral breast tumor recurrence (IBTR) – 5 year event rate	4.4%	0.4%
Hazard ratio=9.3 [95% CI 3·3–26·3]
5-year overall survival	96.8%	96.9%
p=0.56
Fewer skin side effect in IORT(p=0.0002)

reference:

1. Vaidya, Jayant S., et al. "Risk-adapted targeted intraoperative radiotherapy versus whole-breast radiotherapy for breast cancer: 5-year results for local control and overall survival from the TARGIT-A randomised trial." The Lancet 383.9917 (2014): 603-613.

2. Veronesi, Umberto, et al. "Intraoperative radiotherapy versus external radiotherapy for early breast cancer (ELIOT): a randomised controlled equivalence trial." The lancet oncology 14.13 (2013): 1269-1277.

3. Vaidya, Jayant S., et al. "Effect of Delayed Targeted Intraoperative Radiotherapy vs Whole-Breast Radiotherapy on Local Recurrence and Survival: Long-term Results From the TARGIT-A Randomized Clinical Trial in Early Breast Cancer." JAMA oncology (2020): e200249-e200249.

4. Vaidya JS, Bulsara M, Baum M, et al. Long term survival and local control outcomes from single dose targeted intraoperative radiotherapy during lumpectomy (TARGIT-IORT) for early breast cancer: TARGIT-A randomised clinical trial. BMJ. 2020;370:m2836. Published 2020 Aug 19. doi:10.1136/bmj.m2836

[乳癌] 早期乳癌做過前哨淋巴切除後的治療

在早期乳癌(early stage breast cancer)的治療裡, 很常見的情況是做所謂的前哨淋巴結摘除(sentinel lymph node dissection), 在這邊有一個很有趣的情境, 就是前哨淋巴結如果結果是陽性, 是否需要做後續的腋下淋巴結切除或者是不做切除, 後續利用放射治療來處理

這個問題其實不是個目前走在潮流的問題XDDD 其實十幾年前就有人在研究, 之所以會想打這篇文章是因為臨床重要之外, 考試也喜歡考, 以下是幾篇研究整理

1. Z0011 trial(ACOSOG Z0011):  T1-2 breast cancer 接受乳房保留手術, 臨床上摸不到淋巴結, 有1-2顆前哨淋巴結轉移, 比較 SLND alone v.s. ALND, 病人手術後都有接受全乳的放射治療(大部分病人區域淋巴結不作照射,本來收案條件是要求要用standard tangential, 但是有些病人還是接受區域淋巴結照射), 結果發現SLND alone 沒有比較差, 不管是在 OS, DFS, LRR-free survival

=> 臨床意義在於如果前哨淋巴結如果只有1-2顆的話，只做前哨淋巴結取樣是可以的


2. AMAROS trial:  T1-2 breast cancer, 有前哨淋巴結轉移, 比較ALND v.s. Axillary LN irradition, 實驗設計是用non-inferiorty 來做, 不過事件發生的比例太少..., 導致統計效力不太夠(underpowered), 不過看起來治療後axillary 的復發沒差, ALND組的淋巴水腫比較嚴重!

=> 臨床意義在於即使有前哨淋巴結轉移=> 不一定要做 ALND, 也可以用 axillary RT取代

reference:
1. https://www.thegreenjournal.com/article/S0167-8140(19)33067-1/fulltext

[乳癌] 停經的定義

乳癌在臨床試驗裡面, 有一個很重要的定義要做釐清, 就是停經的定義, 因為停經後, 女性的雌激素會明顯下降, 而且乳癌荷爾蒙療法的aromatase inhibitor 也是要在停經後用才會比較有效果(詳細原因牽涉到生理機轉, 有機會再寫....)

在NCCN guideline裡面對停經下了定義, 以下有幾個情形可以算是停經:

1. 之前接受過雙側卵巢輸卵管切除(bilateral oophorectomy)
2. 大於等於60歲
3. 小於60歲且停經大於等於十二個月, 並且沒有使用化療, tamoxifen, toremifene or ovarian suppression; 且FSH 和estradiol要在停經後的範圍
4. 如果有吃tamoxifen, toremifene, 而且小於60歲, 則FSH 和estradiol要在停經後的範圍

在這邊NCCN guideline特別強調如果病患有在使用LHRH angonist or antagonist,  就不能說病患停經; 另外如果是因為化療導致的無月經, 那不能說病患停經,  因為卵巢功能可能還是完好的

reference:
1. NCCN guideline
2. Fabian, C. J. "The what, why and how of aromatase inhibitors: hormonal agents for treatment and prevention of breast cancer." International journal of clinical practice 61.12 (2007): 2051-2063.

[乳癌] 2018 ASTRO breast hypofractionation guideline

雖然這個也不是甚麼新題目, 但是最近台灣健保已經正式針對低分次全乳照射提出特別的給付辦法, 因此值得再把 2018 ASTRO breast hypofractionation guideline 再拿出來讀一讀!

適應症

2018年版 ASTRO guideline:

年齡: 任何年齡都適合

期別: 任何期別, 只要是指做全乳照射, 不包括淋巴結照射的都適合

化療: 任何化療

劑量均勻性: Volume of breast tissue receiving > 105% of the prescription dose should be minimized regardless of dose-fractionation

臨床證據

相關臨床試驗可以參考筆者之前的整理(文章點此), 目前ASTRO 2018 建議的放射治療劑量是根據START B trial (40Gy/15Fr) 跟 Canadian trial (42.5Gy/16Fr), 建議給的劑量是4000 cGy in 15 fractions or 4250 cGy in 16 fractions. 其實相關臨床試驗共有四篇, 但是為什麼不用START A 跟 RMH/GOC trial 呢? 其實仔細去讀會發現START A 跟 RMH/GOC trial 並不是用傳統一天五次的方法去做治療, 而是用五周去完成, 又因為使用hypofractionation的目的之一就是希望縮短治療療程, 所以準則才會這樣定!

上面提到的劑量是針對全乳房照射的劑量, 如果符合age ≤50 years with any grade, age 51 to 70 years with high grade, 可再針對原發腫瘤部位(primary tumor bed) 去做加強, 一般建議的劑量是1000cGy/4-5Fr 

age >70 years with hormone receptor-positive tumors of low or intermediate grade resected with widely negative (≥2 mm) margins => 可以考慮不要boost

其他情形 => individualized 決定

如果風險比較高, 例如 margin involved 或者是young age with margin close, 可以考慮加強1400 to 1600 cGy in 7 to 8 fractions or 1250 cGy in 5 fractions 

原位癌(DCIS):

age ≤50 years, high grade, or close (<2 mm) or positive margins => 必定boost

age >50 years, meet the following criteria: screen detected, total size ≤2.5 cm, low to intermediate nuclear grade, and widely negative surgical margins (≥3 mm) => 考慮不做boost => 其實仔細看會發現跟可以做APBI的條件是相同的XDDD

其他情形 => individualized 決定

台灣健保

1.適應症：早期乳癌或原位癌接受乳房腫瘤局部切除（+/-前哨或腋下淋

巴結清除）後加上術後放射線治療，治療範圍包含全乳房（不包含鎖骨

上淋巴結、腋下淋巴結或內乳淋巴結）。

2.禁忌症：

(1)淋巴結轉移。

(2)遠端轉移。

(3)化學治療同步進行。

(4)少見之病理形態，如：metaplastic carcinoma、squamous cell carcinoma、sarcoma or adenoid cystic carcinoma。

reference:

1. http://www.tastro.org.tw/news/content.asp?id=695

2. Smith BD, Bellon JR, Blitzblau R, et al. Radiation therapy for the whole breast: Executive summary of an American Society for Radiation Oncology (ASTRO) evidence-based guideline. Pract Radiat Oncol. 2018;8(3):145-152. doi:10.1016/j.prro.2018.01.012

[乳癌] 加速部分乳房放療(accelerated partial breast irradiation)

上週六 (2020/9/7) 去聽了辦在台中榮總的月會, 乳房的部份是由中榮放腫葉慧玲醫師主講, 主要是講加速部分乳房放療(accelerated partial breast irradiation), 講的非常精彩, 以下把我上課聽到的, 搭配教科書來做個整理

首先我覺得有個觀念講得非常好, 就是以前的年代乳房都要全切, 但是後來發現部分切除加上術後放療的效果沒有比較差; 同理可證, 目前放射治療的技術進步, 再加上各種化療,免疫以及荷爾蒙藥物, 我們放射治療的範圍是否有可以縮小的空間呢? 值得探討XDDD

關於APBI, 一定要提到ASTRO 在 2016 年發表的 guideline, 裡面提到APBI 的條件, 這裡主要列出被歸類在suitable的:

1. suitability:  

(1) >= 50 y/o, negative margin >= 2mm, Tis or T1;

(2) DCIS: screen-detected, low to intermediate nuclear grade, size <= 2.5mm, negative margin >= 3mm

相關的clinical trial:

1. Intraoperative radiation therapy(IORT): 之前有整理過 

2. Interstitial brachytherapy: 和上面提到的IORT的做法有所不同, 主要是手術時, 把多根管子放在tumor bed附近, 之後病人再到放射腫瘤科, 利用brachytherapy 設備進行治療!

(1) GEC-ESTRO multiple center trial: 1328 乳癌病人(UICC 0-IIA), 分成兩組,  都接受乳房保留手術, 之後來做術後放療, 一組是先接受全乳放療(whole breast radiation therapy) 50Gy-50.4 Gy, 之後再針對tumor bed 加強10Gy(electron boost);另外一組是接受APBI (HDR-brachytherapy: 32.0Gy/8 fractions, or 30.1Gy/7 fractions; PDR-brachytherapy: 50Gy/0.60-0.80Gy per pulse ); 五年追蹤的結果2016發在Lancet, local recurrence 在兩組沒差, early skin toxicity 的結果發表在 2016的 green journal, APBI 明顯比較少! 在2017年, 又於 Lancet oncology, 發表quality of life 的追蹤結果, 發現兩組沒差

3. NSABP B-39/RTOG 0413: WBI v.s. APBI(3D-CRT or interstitial), 結果發現APBI 明顯局部復發率比較高, 但是跟WBI 比, 只有增加一點點, 因此仍然不失為一種可行的治療!

reference:

1. ASTRO 2016 APBI guideline

2. Strnad, Vratislav, et al. "5-year results of accelerated partial breast irradiation using sole interstitial multicatheter brachytherapy versus whole-breast irradiation with boost after breast-conserving surgery for low-risk invasive and in-situ carcinoma of the female breast: a randomised, phase 3, non-inferiority trial." The Lancet 387.10015 (2016): 229-238.

3. Cancer Res February 15 2019 (79) (4 Supplement) GS4-04; DOI: 10.1158/1538-7445.SABCS18-GS4-04

[乳癌] UK FAST-FORWARD trial

仔細想想入行已經兩年, 之前在網路搜尋的時候, 看到前輩的部落格一直有在更新新的trial, 以前一直想模仿, 但受限於水平, 實在很多論文讀的一知半解, 不過入行日久, 覺得自己也進步不少, 之後目標在我的部落格不斷更新新的trial, 第一篇就先從今天早上聽到的 UK FAST-FORWARD trial  開始吧

之前我有寫過一篇輻射生物學的文章(連結在此), 強調乳癌因為生長速度慢, 其alpha/beta ratio比較小,  因此把劑量加大, 對腫瘤的輻射生物效應會增加得比較多, 因此過去有許多研究(連結點此)都朝向把單次劑量(fraction size)加大, 來減少病人治療時間, 但快還要更快!!!!!這篇英國研究就是把治療時間縮短到一個禮拜, 來看治療效果

這篇研究是phase III RCT, noninferiority trial(認為27Gy/5Fr, 26Gy/5Fr會比原本40Gy/15Fr差, 只要不要差太多, 就算成立), 病人族群是pT1-3, pN0-1, M0, 做過乳房保留手術或是全乳切除, 之後接受放射治療的, 隨機分成三種治療regimen(40Gy/15Fr, 27Gy/5Fr, 26Gy/5Fr), primary endpoint 是看同側乳房復發,  副作用部分是醫師評,  病人評以及用相片評

P.S. 至於為什麼要選26Gy/5Fr 以及 27Gy/5Fr 呢? 作者有提到因為這兩個換算後的isoeffective dose剛好是上下界!

收案人數超級多, 總共收了4096 個病人,  追蹤了快五年(median follow-up = 71.5 months), 結果用表格呈現比較清楚, 在這裡我把論文內的表格再做整理

	累積人數	Estimated 5-yr cumulative incidence	Hazard ratio
同側乳房復發
40Gy/15Fr(n=1361)	31(2.3%)	2.1%	1
27Gy/15Fr(n=1367)	27(2.0%)	1.7%	0.86(95%CI:0.51-1.44)
26Gy/15Fr(n=1368)	21(1.5%)	1.4%	0.67(95%CI:0.38-1.16)
局部復發(locoregional relapse)
40Gy/15Fr(n=1361)	43(3.2)	2.8%	1
27Gy/15Fr(n=1367)	35(2.6)	2.3%	0.80(95%CI:0.51-1.25)
26Gy/15Fr(n=1368)	29(2.1)	1.8%	0.66(95%CI:0.41-1.06)

從表格裡面可以看到不管是同側乳房或是局部復發方面, 不管是27Gy/5Fr v.s. 40Gy/15Fr, 或是26Gy/5Fr v.s. 40Gy/15Fr, 兩組都沒差

至於副作用方面, 27Gy/5Fr v.s. 40Gy/15Fr, 27Gy/5Fr 明顯副作用比較高, 而26Gy/5Fr v.s. 40Gy/15Fr, 兩組副作用沒差

結論: 26Gy/5Fr 不會比 40Gy/15Fr 差, 而且副作用也差不多, 因此是可行的治療, 只能說快還要更快!!!!

reference:

1. Brunt, Adrian Murray, et al. "Hypofractionated breast radiotherapy for 1 week versus 3 weeks (FAST-Forward): 5-year efficacy and late normal tissue effects results from a multicentre, non-inferiority, randomised, phase 3 trial." The Lancet (2020).

[放射治療] 立體定位放射治療針對寡轉移(oligometastatic)癌症的統合分析

在臨床證據等級金字塔裡面, 等級最高的就是綜合回顧(systematic review)及統合分析(meta-analysis), 而且神奇的點是一般要登上高分期刊需要大量的金錢, 人力去進行收案, 然而統合分析不用, 只需要使用電腦以及統計軟體, 即完成寫作, 而且寫得好的話, 甚至有機會登上JAMA oncology 這種頂級雜誌, 可謂窮人版的大規模臨床研究XDDDD

統合分析強調搜尋的資料庫要夠多, 一般來說至少要包含三本柱, Pubmed, Cochrane, Embase. 很多人還會再加上CINAHL, 這篇論文就是使用這四個資料庫, 不過很多文章只有使用前三個  

統合分析作為實證醫學的重要部分, 在收案條件會採用所謂的PICO結構, 這篇論文也不例外

收案條件如下:

1. oligometastatic cancer (轉移顆數<=5, 且都是顱外病兆)

2. multi-arm 或者是 single arm prospective clinical trial

3. 在treatment arm的病人都接受SABR (<=8Fr, >=5Gy/Fr)

4. 有收集這篇文章定義的primary outcome(grade 3-5 acute/late side effect), 或者是 secondary outcome (1 yr-OS, 1 yr-PFS, 1 yr-LC)

結果總共收集21篇論文, 共收案943個病人, 共1290個寡轉移病兆, 其中攝護腺癌(22.9%), 結直腸癌(16.6%), 乳癌(13.1%), 肺癌(12.8%); 用SABR治療的部位有bone and /or spine(44.8%), lung(29.2%), liver(13.1%),以及淋巴結(12.2%)

作者把詳細的表格整理在文章內, 既然是統合分析, 如果有興趣的讀者當然可以去原始論文看, 閱讀統合分析的好處, 就是像在讀參考書一樣, 人家都幫你整理好惹, 讀這一篇等於讀21篇啊!

作者在這篇文章裡面選用所謂的random effect model, 在統合分析的世界裡面, 要把統計量, 比如說副作用發生比例, Hazard ratio, relative risk....等統計量統合起來會有兩種方法, 一種是所謂的fix effect model, 另外一種是所謂的random effect model, 其差別在於fix effect model必須要非常確定所研究的因子產生的效應在不同研究裡面都是固定的, 基本上大部分的統合分析無法確定這件事情, 所以都會採用所謂的random effect model來做統合分析, 這篇文章也不例外!

結果發現:

acute grade 3-5 side effect: 1.2%(95% CI, 0%-3.8%; I^2 = 50%)

late grade 3-5 toxic effect:  1.7% (95% CI, 0.2%-4.6%; I^2 = 54%)

1-year local control was 94.7% (95% CI, 88.6%-98.6%; ; I^2 = 90%)

文章裡面試來有列出其他endpoint, 不過身為一位放射腫瘤科醫師, 最關心的就是三件事, 急性副作用, 慢性副作用, 跟局部控制, 一般來說副作用grade 3 以上, 就需要住院做處理, 從上面的結果看起來比例非常低, 可以接受, 另外就是, 一年局部控制率超過九成, 治療效果真的非常好, 不過可惜的是I^2 都不低, 代表研究間的異質性大, 因此在結果解讀上要小心!

再來就是文獻評讀的部分, 以及使用funnel plot 來看是否有publication bias, 文獻評讀每篇統合分析都會有, 主要是看文章品質, 不過沒有一定標準, 每個人評讀的結果都會不同, 再來是出版偏誤(publication bias), 這篇統合分析起來沒有出版偏誤

結論, 立體定位放射治療針對寡轉移(oligometastatic)癌症是有效治療, 不過還需要更多臨床試驗來驗證XD(統合分析的結論很喜歡講這句話....)

references:

1.  Lehrer EJ, Singh R, Wang M, et al. Safety and Survival Rates Associated With Ablative Stereotactic Radiotherapy for Patients With Oligometastatic Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2021;7(1):92–106. doi:10.1001/jamaoncol.2020.6146

[輻射生物學] 臨床上脊髓(spinal cord)重新放射治療(re-irradiation)的考量

在放射治療臨床工作上, 最重要的正常器官(Organs at Risk)就是脊髓(spinal cord), 脊髓經過放射治療後最恐怖的副作用就是myelopathy, 嚴重的話甚至會癱瘓, 因此臨床上放射治療, 限制脊髓的劑量就是當務之急!

在2021的red journal gray zone 裡面, 對這個議題有做探討, 三個醫師裡面有兩個建議重新放射治療的時候要採用SBRT的技術, 不過這個不是我這篇的重點, 這裡的重點是如何藉由red journal 提供的情境題, 以及劑量計算公式, 來在臨床上做使用!

情境如下:

58歲女性, 乳癌, 做過放射治療(45Gy/25Fr), 照射範圍包括局部淋巴結, 開照野的時候有照到T spine, 後來過了五年後在T1復發, 從C7 - T3 都有接受照射(39.6Gy/20Fr), 後來又過了十五年, T1-T3又有骨轉移, 因為壓迫到脊柱, 有神經學症狀, 因此先去開刀, 之後再轉來放射腫瘤科做放射治療, 作者想請教放射治療的劑量範圍應該怎麼做!

這邊red journal 請教了三個醫師, 其中一個德國的醫師Anca L. Grosu, 就是這個議題的專家, 他的團隊在2005, 2006年收集了78個病人, 發展出了預測radiation myelopathy的risk score, 利用輻射生物學的EQD2, BED 的概念來做計算, 以收案人數來講, 即使是今年2021年, 還是非常有參考價值

P.S. 計算的時候, 如果時間夠久(隔多久沒定論, 一般至少半年以上), 可以考慮修復, 計算累積劑量的時候把之前的劑量*0.5

詳細的表有risk score計算方法, 不過要達成low risk(radiation myelopathy <3%), 一定要滿足下列條件:

1. cumulative BED <135.5 Gy2 (alpha/beta ratio =2)
2. 兩次治療間隔不小於六個月 
3. 每次的BED <98 Gy2 (alpha/beta ratio =2)

看了上面的規則, 會想要怎麼給劑量呢><

簡易計算如下:

先假設 alpha/beta ratio =2

Course 1:

45Gy/25Fr => BED =85.5Gy

Course 2:

39.6Gy/20Fr => BED = 75.2Gy

Course 3:

(Course 1 + Course 2)/2 = 80.4Gy, 所以BED大概還有50Gy左右的空間, 換算成EQD2, 大概2Gy慢慢做, 大概可以做到24Gy/12Fr 

不過上面是用alpha/beta ratio =2的情況來做計算, 臨床上有的時候會用alpha/beta ratio =3的情況來做計算, 再考慮衰減, 最後用常見的Dmax =45 (EQD2)來計算

P.S. 關於BED, EQD2的計算可以參考我的另一篇文章(點此)

reference:

1. Pinkawa M. Spinal Cord Reirradiation:Balancing Benefit Against Risks. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2021 Feb 1;109(2):312-313. doi: 10.1016/j.ijrobp.2019.05.067. PMID: 33422271.

2. Nieder, Carsten et al. “Update of human spinal cord reirradiation tolerance based on additional data from 38 patients.” International journal of radiation oncology, biology, physics vol. 66,5 (2006): 1446-9. doi:10.1016/j.ijrobp.2006.07.1383

[乳癌] non-low risk breast DCIS 是否需要tumor bed boost

關於 breast DCIS 接受手術後, 去做術後全乳房放療是否需要加上tumor bed boost, 一直是個還沒有解決的問題

在2022年8月, 有篇phase III RCT很好的探討了這個問題, 以下就來一探究境吧!

收案條件為non-low risk breast DCIS: 18歲以上, 手術切除乾淨(margin至少1mm), N0

a. Age < 50 years; 

OR 

b. Age 50 years plus at least one of the following:

• Symptomatic presentation

• Palpable tumour

• Multifocal disease

• Microscopic tumour size ≥ 1.5 cm in maximum dimension

• Intermediate or high nuclear grade

• Central necrosis

• Comedo histology

• Radial surgical resection margin < 10 mm. Patients with superficial or deep resection margin of < 10 mm are eligible if surgery has not removed all of the intervening breast tissue from the subcutaneous tissue to the pectoralis fascia.

實驗分組共分成四組:

有tumor bed boost(16Gy/8Fr) vs. no tumor bed boost; 50Gy/25Fr vs. 42.5Gy/16Fr, 共收案1608人

結果發現The 5-year free-from-local-recurrence rates were 92·7% (95% CI 90·6–94·4%) in the no-boost group and 97·1% (95·6–98·1%) in the boost group (hazard ratio 0·47; 0·31–0·72; p<0·001). The boost group had higher rates of grade 2 or higher breast pain (10% [8–12%] vs 14% [12–17%], p=0·003) and induration (6% [5–8%] vs 14% [11–16%], p<0·001).

=> 翻譯成白話文就是tumor bed boost 在 non low-risk breast DCIS 可以降低local recurrence, 但是副作用明顯提高

Ref: 

1. Chua BH, Link EK, Kunkler IH, et al. Radiation doses and fractionation schedules in non-low-risk ductal carcinoma in situ in the breast (BIG 3-07/TROG 07.01): a randomised, factorial, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet. 2022;400(10350):431-440. doi:10.1016/S0140-6736(22)01246-6

[攝護腺癌] PIRADS

美國的放射科學院(American college of radiology) 針對不同癌症都有提出影響上的診斷準則, 包括大名鼎鼎針對乳癌的BIRADS; 針對肝癌的有LIRADS; 至於針對攝護腺癌的則是PIRADS

PIRADS 在美國放射科學院的網站上有介紹, 連結如下: 

https://www.acr.org/Clinical-Resources/Reporting-and-Data-Systems/PI-RADS

攝護腺影像上的特徵主要是 T2會暗,而T2上看起來稍微亮的地方,在T1上如果看起來很亮,常常是因為剛做完切片,所以還有出血, 判讀上要小心, 再來就是腫瘤的地方ADC會暗

[衛教] 癌症治療簡介

大部分病友一開始得到癌症時, 往往處於一種恐慌的狀態, 不斷上網找資訊, 往往越找越心驚, 以下就由小弟來簡單分享一下癌症治療,  一般來說癌症治療可以分成三個部分, 手術, 化學治療, 放射治療, 其中依據癌症的不同, 嚴重程度的不同, 以及個人狀態的不同, 並不一定需要三種治療都使用,有時只需使用其中一種或是兩種

以下簡單介紹一下各科醫師的不同:

手術: 把腫瘤以及可能侵犯的地方拿掉, 通常是交給外科醫師, 依據癌症的不同, 負責的外科醫師也不同, 以下簡單列表

頭頸部癌症 => 耳鼻喉科, 口腔外科
肺癌 , 食道癌 => 胸腔外科
大腸癌, 直腸癌 => 大腸直腸外科
乳癌 => 乳房外科(是一般外科的一種)
攝護腺癌 腎臟癌 => 泌尿科
腦癌 脊椎腫瘤 => 神經外科
婦科癌症 => 婦產科
骨癌 => 骨科
胃癌 胰臟癌 肝癌 甲狀腺癌 => 一般外科

化學治療: 屬於"全身性"治療,也就是常聽到的藥物治療, 負責的醫師依照醫院會有所不同, 有些是由上面提到的外科醫師負責, 有些不是

所有腫瘤的化療 => 血液腫瘤科
肺癌 => 有些醫院是胸腔內科負責

放射治療 => 屬於局部治療, 就是俗稱的電療, 利用放射線殺死癌細胞

所有腫瘤的放射治療 => 放射腫瘤科
腦癌 => 有些醫院的加馬刀由神經外科負責

最後想說的是, 癌症治療通常不是單一個醫師可以完成的, 往往都要透過跨專科討論, 因此許多醫院都有所謂的癌症聯合討論會, 有負責治療的醫師以及在幕後工作的放射科醫師, 病理科醫師, 核醫科醫師等等, 大家一起討論, 發揮團隊的力量, 提供病友更好的治療!

[乳癌] Targit-B trial

雖然這個臨床試驗結果還沒有出來, 但是在臨床上有其重要性, 因此還是先來做個筆記, 等待是漫長的XD

在Targit-A 裡面(相關文章點此), 主要是希望用一次性的IORT去取代體外放射治療, 臨床上目前許多醫院已經這樣實行了一段時間, 然而Targit-A 有其適應症, 因此並不是每個病人都適用. 

反過來講, 針對比較高風險的病人, 在做完IORT後, 仍然去做體外放療, 和傳統體外放療加上tumor bed boost 去比, 哪種的預後會比較好, 在臨床上是個有價值的題目.  因此, Targit 小組就開始了這個臨床試驗,  以下就來細讀吧!

Targit-B 收案條件都是局部復發風險比較高的, 共有以下幾個收案條件:

1. 45歲以下
2. 超過45歲, 再加上下面的一個危險因子
(1) lymphovascular invasion
(2) gross nodal involvement (not micrometastasis)
(3) more than one tumor in the breast but still suitable for breast conserving surgery through a single specimen
3. 超過45歲, 再加上下面的兩個危險因子
(1) ER and/or PgR negative
(2) Grade 3 histology
(3) Positive margins at first excision
4. Those patients with large tumors which have responded to neo-adjuvant chemo- or hormone therapy in an attempt to shrink the tumor and are suitable for breast conserving surgery as a result.
5. Lobular carcinoma or Extensive Intraductal Component (EIC)
6. A list (one to many) of high risk factors are present (as predefined in the policy document) that give a high risk of local recurrence.

就讓我們繼續期待結果吧!

Reference:

1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01792726
2. https://www.targit.org.uk/targit-b-trial

[醫學筆記] 放射腫瘤科介紹

想想入行也快兩年惹, 也帶過不少學弟妹, 因為學校通常對放射腫瘤科著墨不多, 所以通常學弟妹來的時候都迷迷糊糊的, 更不用說一般民眾了, 因此今天想要來簡介一下放射腫瘤科的工作內容以及團隊成員

1. 放射腫瘤科醫師(radiation oncologist):
負責整體治療的成敗, 包括病人是否應該接受放射治療, 治療前中後檢查的安排, 治療範圍的選定, 治療劑量的給予, 治療中或後副作用的處理, 以及追蹤都是由放射腫瘤科醫師來負責, 因此一個好的放腫科醫師除了臨床知識外, 對於基礎的放射生物以及物理也需要非常理解

2. 醫學物理師(medical physicists):
負責把醫師決定的劑量以及治療範圍, 利用電腦跑出治療計畫(主要改變的是機器照射角度, 機器照射時間, 機器照射範圍...等), 其實上面這些在國外是所謂劑量師(dosimetrist)的工作, 不過在台灣大部分由物理師包辦, 另外就是治療機器的品保(quality assurance), 由於物理師需要一直學習新的治療技術, 台灣目前物理師都是碩士以上

3. 放射治療技師(radiation therapy technician):
也就是放射師, 負責製作放射治療的模具(cast), 協助病人擺位(set-up), 以及操作放射治療機器, 將醫師以及物理師決定的治療計畫執行

4. 放射腫瘤科護理師(radiation oncology nurse): 負責執行醫師的醫令, 處理病人的疾病, 衛教病人, 以及電話追蹤病人情形

簡單來說, 只要是利用放射治療機器, 利用放射線來治療病人, 都算是放射腫瘤科的工作範圍

講完了放射腫瘤科的人員編制, 再來想要介紹治療的流程:

1. 轉診至放射腫瘤科: 因為放射腫瘤科算是輔助科系, 通常會由內科系或外科系醫師確診後, 或是做過治療後, 才會轉到放射腫瘤科門診評估, 此時放射腫瘤科醫師會詳細了解病人的病史, 並評估是否適合做放射治療以及是否需要再多安排檢查

2. 模具製作: 一但確定要做放射治療, 再來就是會安排時間做模具, 模具(cast)包括很多種, 依照治療部位以及治療方式的不同, 會選擇不同的模具, 主要是為了固定病人, 以免進行放射治療時亂動

3. 模擬攝影(simulation): 掃一組影像, 在台灣通常是電腦斷層(CT), 但是也有可能是正子攝影(PET)或是核磁共振(MRI), 其目的是為了模擬治療情形, 故稱為模擬攝影

4. 靶區繪製(contouring): 由放射腫瘤科醫師在模擬攝影得到的影像是進行靶區繪製(包括所謂的GTV,CTV,PTV), 以及周圍的正常組織, 繪製後就是開立治療劑量, 以及正常組織的劑量限制

5. 治療計畫(treatment planning): 由物理師針對醫師開立的處方以及圈畫的靶區, 利用電腦跑計畫, 主要改變機器照射角度, 機器照射時間, 機器照射範圍...等, 來達到醫師開立處方的要求

6. 實際治療: 如果醫師和物理師討論過, 認為治療計畫沒問題, 之後就是實際治療, 在治療過程中, 通常會安排門診, 由醫師來監控放射治療副作用, 以及症狀處理

7. 治療後追蹤(follow-up): 確認治療成效以及處理後續副作用

由於台灣目前癌症已經盤據十大死因很多年, 又癌症病人大概有一半會接受放射治療,以下列舉一些常見會接受放射治療的癌症

腦癌: 最常見的是多型性膠質母細胞瘤(GBM), 通常會做手術切除, 之後來做術後放射治療

頭頸部癌症: 可以簡單分成鼻咽癌和非鼻咽癌, 鼻咽癌對放射治療非常敏感, 因此鼻咽癌的主要治療就是放射治療, 非鼻咽癌的部分, 許多都需要手術, 術後看病理報告來決定手術後是否需要做放療或是化放療結合, 也有部分會做所謂的器官保留(organ preservation), 用放療或放化療結合來當作主要治療

肺癌: 主要針對不能開刀的三四期病人做同步的化放療, 或是做前導性的化放療, 之後再去開刀

食道癌: 針對中晚期, 做前導性的放化療, 之後再看反應決定繼續做放化療或是去開刀

乳癌: 目前主流就是開刀, 可以分成乳房部分切除和乳房全切除,乳房部分切除術後大部分要放療, 而乳房全切除, 通常是腫瘤太大或是有淋巴結侵犯, 才要再做放射治療

肝癌: 目前放射治療的角色屬於緩和性治療(palliative), 主要以症狀控制為主

直腸癌: 針對中晚期, 做前導性的化放療結合, 之後腫瘤縮小再去開刀, 盡量保留肛門

攝護腺癌: 通常是開刀或是做放療兩種先選一種, 開刀後如果如果有淋巴結侵犯或是其他不好的因子會考慮再做放射治療, 或是術後追蹤PSA有升高就會考慮做放射治療

子宮頸癌: 早期的手術摘除子宮, 看術後病理報告決定是否再做放射治療. 中後期做同步性的化放療結合

子宮內膜癌: 主要治療是手術, 之後看病理報告決定是否要做放療或是放化療結合

膀胱癌: 主要治療是手術, 之後再看病理決定是否做放療. 如果想保留膀胱的話, 目前也有盡量地做膀胱刮除(maximal TURBT)加上化放療結合的做法

淋巴癌: 主要治療是化療,放射治療可作為鞏固(consolidation)治療結果或是救援使用(salvage)

白血病: 如果需要做骨髓移植, 需要先到放射腫瘤科, 做全身性照射(TBI)或是全身骨髓淋巴照射(TMLI)

希望我的這篇文章對大家有幫助XD

reference
1. https://rtanswers.org/Treatment-Team
2. NCCN guideline

[乳癌] ASTRO APBI guideline

考試很愛考, 非記起來不可的APBI guideline

APBI 全名為accelerated partial breast irradiation

其實現方法包括 IORT(electron or x-ray); EBRT; interstitial brachytherapy 

Patient group	Risk factor	Criteria
Suitable	Age	五十歲以上
	Margins	至少2mm
	T stage	Tis or T1
	DCIS	Screen-detected Low to intermediate nuclear grade Size ≤2.5 cm Resected with margins negative at ≥3 mm
Cautionary	Age	40-49 y if all other criteria for "suitable" are met ≥50 y if patient has at least 1 of the pathologic factors below and does not have any "unsuitable" factors Pathologic factors: Size 2.1-3.0 cm(a); T2; Close margins (<2mm)  ; Limited/focal LVSI; ER(-); Clinically unifocal with total size 2.1-3.0 cm(b); Invasive lobular histology; Pure DCIS ≤3 cm if criteria for "suitable" not fully met; EIC ≤3 cm
	Margins	Close (<2 mm)
	DCIS	≤3 cm and does not meet criteria for “suitable”
Unsuitable	Age	<40 y 40-49 y and do not meet the criteria for cautionary
	Margins	positive
	DCIS	>3cm

a. The size of the invasive tumor component.

b. Microscopic multifocality allowed, provided the lesion is clinically unifocal (a single discrete lesion by physical examination and ultrasonography/ mammography) and the total lesion size (including foci of multifocality and intervening normal breast parenchyma) falls between 2.1 and 3.0 cm.

EIC = extensive intraductal component 

breast cancer:

T1: 小於等於兩公分

T2: 大於兩公分,  小於等於五公分

T3: 大於五公分

T4: 吃到 chest wall 或/且 skin

表格可以在整理成另一種形式, 如下, 方便記憶suitable 所需的情形

Factors	Suitable (all factor)
Age	≥ 50 y
BRCA 1/2	Not present
Tumor size	≤2 cm
T stage	Tis or T1
Margin	≥ 2mm
Grade	Any
LVSI	No
ER status	positive
Multicentricity	Unicentric
Multifocality	Clinically unifocal with total size ≤2 cm
Histology	Invasive ductal or mucinous, tubular, and colloid
Pure DCIS	screen-detected, low to intermediate nuclear grade, ≤ 2.5 cm size, and resected with margins negative at ≥ 3 mm
EIC	No
Associated LCIS	allowed
N stage	pN0 (i-,i+)
Nodal surgery	SN Bx or ALND
Prior chemotherapy	no

unsuitable 的表格

Factors	unsuitable (any factor)
Age	< 40 y
BRCA 1/2	present
Tumor size	>3 cm
T stage	T3, T4
Margin	positive
LVSI	extensive
Multicentricity	present
Multifocality	If microscopically multifocal > 3 cm in total size or if clinically multifocal
Pure DCIS	If >3 cm in size
EIC	If >3 cm in size
N stage	pN1, N2, N3
Nodal surgery	None performed
Prior chemotherapy	If used

reference:

1. ASTRO APBI guideline
2. NCCN guideline

3. https://www.practicalradonc.org/cms/10.1016/j.prro.2016.09.007/attachment/44c2751f-db2e-47de-9180-685c894dd136/mmc1.pdf