[乳癌] 2018 ASTRO breast hypofractionation guideline

雖然這個也不是甚麼新題目, 但是最近台灣健保已經正式針對低分次全乳照射提出特別的給付辦法, 因此值得再把 2018 ASTRO breast hypofractionation guideline 再拿出來讀一讀!

適應症

2018年版 ASTRO guideline:

年齡: 任何年齡都適合

期別: 任何期別, 只要是指做全乳照射, 不包括淋巴結照射的都適合

化療: 任何化療

劑量均勻性: Volume of breast tissue receiving > 105% of the prescription dose should be minimized regardless of dose-fractionation

臨床證據

相關臨床試驗可以參考筆者之前的整理(文章點此), 目前ASTRO 2018 建議的放射治療劑量是根據START B trial (40Gy/15Fr) 跟 Canadian trial (42.5Gy/16Fr), 建議給的劑量是4000 cGy in 15 fractions or 4250 cGy in 16 fractions. 其實相關臨床試驗共有四篇, 但是為什麼不用START A 跟 RMH/GOC trial 呢? 其實仔細去讀會發現START A 跟 RMH/GOC trial 並不是用傳統一天五次的方法去做治療, 而是用五周去完成, 又因為使用hypofractionation的目的之一就是希望縮短治療療程, 所以準則才會這樣定!

上面提到的劑量是針對全乳房照射的劑量, 如果符合age ≤50 years with any grade, age 51 to 70 years with high grade, 可再針對原發腫瘤部位(primary tumor bed) 去做加強, 一般建議的劑量是1000cGy/4-5Fr 

age >70 years with hormone receptor-positive tumors of low or intermediate grade resected with widely negative (≥2 mm) margins => 可以考慮不要boost

其他情形 => individualized 決定

如果風險比較高, 例如 margin involved 或者是young age with margin close, 可以考慮加強1400 to 1600 cGy in 7 to 8 fractions or 1250 cGy in 5 fractions 

原位癌(DCIS):

age ≤50 years, high grade, or close (<2 mm) or positive margins => 必定boost

age >50 years, meet the following criteria: screen detected, total size ≤2.5 cm, low to intermediate nuclear grade, and widely negative surgical margins (≥3 mm) => 考慮不做boost => 其實仔細看會發現跟可以做APBI的條件是相同的XDDD

其他情形 => individualized 決定

台灣健保

1.適應症：早期乳癌或原位癌接受乳房腫瘤局部切除（+/-前哨或腋下淋

巴結清除）後加上術後放射線治療，治療範圍包含全乳房（不包含鎖骨

上淋巴結、腋下淋巴結或內乳淋巴結）。

2.禁忌症：

(1)淋巴結轉移。

(2)遠端轉移。

(3)化學治療同步進行。

(4)少見之病理形態，如：metaplastic carcinoma、squamous cell carcinoma、sarcoma or adenoid cystic carcinoma。

reference:

1. http://www.tastro.org.tw/news/content.asp?id=695

2. Smith BD, Bellon JR, Blitzblau R, et al. Radiation therapy for the whole breast: Executive summary of an American Society for Radiation Oncology (ASTRO) evidence-based guideline. Pract Radiat Oncol. 2018;8(3):145-152. doi:10.1016/j.prro.2018.01.012

[膀胱癌] 膀胱保存治療的放射治療劑量

在目前膀胱癌的治療裡, 器官保存治療是非常重要的議題, 有一大堆臨床試驗, 簡單來說就是T2以上的膀胱癌建議要開刀, 如果病人不想開刀或者是不能開刀, 則可以用器官保存的做法, 就是盡量做TURBT, 把腫瘤刮乾淨,  之後做CCRT, 化療的做法可以用cisplatin based chemotherapy 或者是 5-FU/MMC. 放射治療劑量的做法一直是個有趣的重點, 在2021年的時候, 有一篇統合分析, 只收錄了兩篇臨床試驗, 比較64Gy/32Fr 跟 55Gy/20Fr 的作法, 以下就來細讀這篇這篇文章吧!

這篇統合分析其實只收了兩篇文章..., 一篇是大名鼎鼎的BC2001, 另外一篇是BCON trial, 作者有拿到這兩篇論文的詳細資料, 因此這篇統合分析是所謂的individual patient data meta-analysis

BC2001 超級有名, 之前我也有整理過(連結點此), 簡單來說就是就是2 by 2 的設計, 針對T2–T4N0M0 的膀胱癌,去比較CCRT 跟 RT alone 以及 whole bladder irradiation 比上 partial bladder irradiation,  RT 的部份可以使用 64Gy/32Fr 跟 55Gy/20Fr, RT 劑量的部分由治療的醫院決定, 不過同一家醫院的所有病人都要用同一種劑量

BCON 也算有名, 收案條件為 transitional cell bladder carcinoma (stages T1G3N0M0 [high-grade non-muscle invasive] to T4aN0M0), 比較RT+carbogen+nicotimide versus RT, RT 的部份都是做whole bladder, 劑量的部份可以使用 64Gy/32Fr 跟 55Gy/20Fr, RT 劑量的部分由治療的醫院決定, 不過同一家醫院的所有病人都要用同一種劑量

因為這兩個trial 裡面都有64Gy/32Fr 跟 55Gy/20Fr, 因此被拿來做pooled analysis, 結果發現
55 Gy/20Fr 會比 64Gy/32Fr 的invasive locoregional recurrence低 (adjusted HR 0·71 [95% CI 0·52–0·96]). 

兩種治療的副作用差不多 (adjusted RD −3·37% [95% CI −11·85 to 5·10]).

總結就是依照目前NCCN guideline, 64Gy/32Fr 跟 55Gy/20Fr 都是可行的做法

reference:

1. Choudhury A, Porta N, Hall E, et al. Hypofractionated radiotherapy in locally advanced bladder cancer: an individual patient data meta-analysis of the BC2001 and BCON trials. Lancet Oncol. 2021;22(2):246-255. doi:10.1016/S1470-2045(20)30607-0

[乳癌] ASTRO APBI guideline

考試很愛考, 非記起來不可的APBI guideline

APBI 全名為accelerated partial breast irradiation

其實現方法包括 IORT(electron or x-ray); EBRT; interstitial brachytherapy 

Patient group	Risk factor	Criteria
Suitable	Age	五十歲以上
	Margins	至少2mm
	T stage	Tis or T1
	DCIS	Screen-detected Low to intermediate nuclear grade Size ≤2.5 cm Resected with margins negative at ≥3 mm
Cautionary	Age	40-49 y if all other criteria for "suitable" are met ≥50 y if patient has at least 1 of the pathologic factors below and does not have any "unsuitable" factors Pathologic factors: Size 2.1-3.0 cm(a); T2; Close margins (<2mm)  ; Limited/focal LVSI; ER(-); Clinically unifocal with total size 2.1-3.0 cm(b); Invasive lobular histology; Pure DCIS ≤3 cm if criteria for "suitable" not fully met; EIC ≤3 cm
	Margins	Close (<2 mm)
	DCIS	≤3 cm and does not meet criteria for “suitable”
Unsuitable	Age	<40 y 40-49 y and do not meet the criteria for cautionary
	Margins	positive
	DCIS	>3cm

a. The size of the invasive tumor component.

b. Microscopic multifocality allowed, provided the lesion is clinically unifocal (a single discrete lesion by physical examination and ultrasonography/ mammography) and the total lesion size (including foci of multifocality and intervening normal breast parenchyma) falls between 2.1 and 3.0 cm.

EIC = extensive intraductal component 

breast cancer:

T1: 小於等於兩公分

T2: 大於兩公分,  小於等於五公分

T3: 大於五公分

T4: 吃到 chest wall 或/且 skin

表格可以在整理成另一種形式, 如下, 方便記憶suitable 所需的情形

Factors	Suitable (all factor)
Age	≥ 50 y
BRCA 1/2	Not present
Tumor size	≤2 cm
T stage	Tis or T1
Margin	≥ 2mm
Grade	Any
LVSI	No
ER status	positive
Multicentricity	Unicentric
Multifocality	Clinically unifocal with total size ≤2 cm
Histology	Invasive ductal or mucinous, tubular, and colloid
Pure DCIS	screen-detected, low to intermediate nuclear grade, ≤ 2.5 cm size, and resected with margins negative at ≥ 3 mm
EIC	No
Associated LCIS	allowed
N stage	pN0 (i-,i+)
Nodal surgery	SN Bx or ALND
Prior chemotherapy	no

unsuitable 的表格

Factors	unsuitable (any factor)
Age	< 40 y
BRCA 1/2	present
Tumor size	>3 cm
T stage	T3, T4
Margin	positive
LVSI	extensive
Multicentricity	present
Multifocality	If microscopically multifocal > 3 cm in total size or if clinically multifocal
Pure DCIS	If >3 cm in size
EIC	If >3 cm in size
N stage	pN1, N2, N3
Nodal surgery	None performed
Prior chemotherapy	If used

reference:

1. ASTRO APBI guideline
2. NCCN guideline

3. https://www.practicalradonc.org/cms/10.1016/j.prro.2016.09.007/attachment/44c2751f-db2e-47de-9180-685c894dd136/mmc1.pdf

[肝癌] PVTT 分類

PVTT 分類: 一般會用PVTT的位置來做分類

Vp0: no tumor thrombus in the portal vein

Vp1: presence of a tumor thrombus distal to, but not in, the second-order branches of the portal vein

Vp2: presence of a tumor thrombus in the second-order branches of the portal vein

Vp3: presence of a tumor thrombus in the first-order branches of the portal vein

Vp4: presence of a tumor thrombus in the main trunk of the portal vein or a portal vein branch contralateral to the primarily involved lobe

reference:

1. Katagiri S, Yamamoto M. Multidisciplinary treatments for hepatocellular carcinoma with major portal vein tumor thrombus. Surg Today. 2014;44(2):219-226. doi:10.1007/s00595-013-0585-6

[外陰癌] vulvar cancer 整理

外陰癌(vulvar cancer) 雖然不常見, 但是還是久久會遇到一個, 以下參照NCCN guideline 跟 PEREZ 做個整理

分期:

目前最新的分期是依照FIGO 2009以AJCC 8的分期, 表格整理如下:

AJCC 8 分期	描述	FIGO 分期
T1	腫瘤侷限在外陰部(vulva)或/且會陰(perineum)	I
T1a	腫瘤小於等於2cm且基質侵犯小於等於1mm	IA
T1b	腫瘤大於2cm且基質侵犯大於1mm	IB
T2	腫瘤侵犯到會陰附近的結構(下1/3的尿道,下1/3的陰道, 肛門)	II
T3	腫瘤侵犯到上2/3的尿道,上2/3的陰道, 膀胱黏膜, 直腸黏膜, 或者是固定到骨盆; 固定或是潰爛的區域淋巴結	IVA
	區域淋巴結侵犯	III
N1	1-2顆淋巴結轉移(<5mm)	IIIA
N1	1顆淋巴結轉移(大於等於5mm)	IIIA
N2a	3 顆以上淋巴結侵犯(<5mm)	IIIB
N2b	2顆以上淋巴結轉移(>= 5mm)	IIIB
N2c	ENE	IIIC
N3	固定或是潰爛的淋巴結	IVA
M1	遠端轉移(包括骨盆淋巴結)	IVB

治療

主要是依照分期來決定治療方向:

1. early stage (T1, smaller T2): 手術

術後如果切不乾淨(margin positive) -> EBRT

有危險因子: margin close, LVI, tumor size, depth of invasion, pattern of invasion(spray or diffuse) -> EBRT

2. locally advanced stage (mostly T2, T3): 手術切不乾淨, 所以用CCRT 治療   

RT technique:

放射治療技術這邊很有意思, 跟肛門癌很像, 也是要把原發部位腫瘤跟淋巴結分開考慮

原發部位腫瘤: 

Gross tumor: 60-70Gy

tumor bed, negative margin: 45-50Gy

tumor bed, close or positive margin: 54-60Gy

淋巴結:

Clinically and/or radiographically uninvolved inguinofemoral LN: 45-50Gy

Inguinofemoral LNs(positive 沒有ENE, 或者是gross residual): 50-55Gy

Inguinofemoral LNs(ENE): 54-64Gy

LNs(gross residual or unresectable): 60-70Gy

contouring 的話, red journal 有出過圖譜(連結點此)

reference:
1. NCCN guideline
2. Perez and Brady's radiation oncology

[攝護腺癌] PIRADS

美國的放射科學院(American college of radiology) 針對不同癌症都有提出影響上的診斷準則, 包括大名鼎鼎針對乳癌的BIRADS; 針對肝癌的有LIRADS; 至於針對攝護腺癌的則是PIRADS

PIRADS 在美國放射科學院的網站上有介紹, 連結如下: 

https://www.acr.org/Clinical-Resources/Reporting-and-Data-Systems/PI-RADS

攝護腺影像上的特徵主要是 T2會暗,而T2上看起來稍微亮的地方,在T1上如果看起來很亮,常常是因為剛做完切片,所以還有出血, 判讀上要小心, 再來就是腫瘤的地方ADC會暗

[肺癌] 小細胞肺癌新的劑量選擇?

小細胞肺癌, 在Limited stage, CCRT 是標準治療, RT 的劑量一直是討論的重點, 45Gy/30Fr/BID 一直是標準治療, 在2017年的時候, 發表在Lancet的CONVERT trial 嘗試挑戰標準放射治療劑量, 不過沒有成功, CONVERT trial 是利用 66Gy/33Fr/QD 去比上 45Gy/30Fr/BID, 結果發現66Gy/33Fr/QD 並沒有比45Gy/30Fr/BID好, 由於原先的實驗設計是要證明superiority, 拿來證明兩個治療的效力是同樣的檢定力並不夠, 因此在CONVERT trial後, 45Gy/30Fr/BID 依舊是標準治療

P.S. 這邊其實是統計上很有趣的地方, 單尾檢定通常比雙尾檢定容易有統計上的顯著差異, 因此需要的樣本數比較小, 所以如果單尾檢定過不了, 那雙尾檢定通常過不了, 在這個例子裡面, 拒絕虛無假設, 代表66Gy/33Fr/QD 的效力會跟45Gy/30Fr/BID 一樣或是更差, 但是因為收案人數的關係, 無法使用雙尾檢定, 所以只能得出 45Gy/30Fr/BID 依舊是標準治療的結論

在2021 三月的 Lancet oncology, 又有人挑戰標準治療劑量, 以下就來細讀這篇挪威發表的phase II trial吧!

實驗總共有170個病人, 都是limited stage SCLC, 都接受CCRT治療, 化療都是打triweeky 的etoposide 加上cisplatin, 放射治療的部分分成兩組, 一組接受60Gy/30Fr/BID(n=89), 另外一組接受45Gy/30Fr/BID(n=81), 放射治療開始的時間是在化療開始後的21-28天(其實這個就是臨床上的常規做法, 通常都會先打1-2個cycle的化療, 再開始放射治療), 放射治療BID的給法, 兩次治療至少要間隔六個小時, 如果對CCRT反應好的話, 在打完第四個周期的化療後, 六個禮拜內會提供PCI(25Gy/10Fr or 30Gy/15Fr). 

Primary endpoint 是 2-yr overall survival. 
Secondary endpoint 包括overall survival, overall response, progression free survival, local control 病人比例, 治療毒性, 生活品質(health-related quality of life)

結果發現在兩年追蹤的時候, 66個病人在60 Gy 組是存活的, 在45 Gy組有39個病人是存活的(odds ratio 3·09 [95%CI:1.62-5.89]; p=0·0005). 副作用方面, 高劑量組並沒有比較差, 當然這篇只是phase II, 而且以台灣現行的治療來說, BID 治療有實行上的難度, 不過還是值得期待之後有改變治療準則的可能!

reference:

1. CONVERT trial 
2. Grønberg BH, Killingberg KT, Fløtten Ø, et al. High-dose versus standard-dose twice-daily thoracic radiotherapy for patients with limited stage small-cell lung cancer: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;22(3):321-331. doi:10.1016/S1470-2045(20)30742-7

[淋巴癌] unfavorable risk for stage I-II Hodgkin lymphoma

在早期Hodgkin lymphoma裡面, 決定治療有一個很重要的分類條件, 就是依照risk group, 把病人分成favorable 跟 unfavorable, 分類準則有好幾種, 考試也非常喜歡考, 以下就來整理

Risk factor	GHSG	EORTC	NCCN
Age		>= 50
Histology
ESR and B symptoms	>50 if A; >30 if B	>50 if A; >30 if B	>=50 or B symptom
Mediastinal mass	MMR>0.33	MTR>0.35	MMR>0.33
Number of Nodal sites	>2*	>3*	>3
Extralymphatic lesion	any
Bulky			>10cm

 準則裡面只要有其中一項就是unfavorable

MMR: Mediastinal mass ratio => 用腫瘤的最大寬度去除以胸腔的最大徑

MTR: Mediastinal thoracic ratio=> 用縱膈腔腫瘤的最大寬度去除以T5-6的胸腔最大徑

P.S. 在GHSG 跟 EORTC中, 對Nodal site的定義有些不同

GHSG: Mediastinum and both hila 視為同一個區域; subpectoral and ipsilateral cervical/supraclavicular 視為同一個區域.

EORTC: Mediastinum and both hila 視為同一個區域; subpectoral and ipsilateral axilla 視為同一個區域

 reference:

1. NCCN guideline
2. Perez and Brady's radiation oncology

[肝癌] 可切除條件

雖然這個應該是外科的範圍, 不過combine meeting 還是會聽到討論, 而且這個也常常被問, 還是來做個小整理, 依照NCCN guideline(各家醫院作法可能稍微有些不同, 所以還是依照準則作筆記):

可手術準則

1. 病人可以接受大手術
2. child Pugh-A with no portal hypertension (但是有輕微portal hypertension的病人還是可以考慮開刀)
3. solitary mass, 且沒有大血管侵犯(如果吃到portal vein => BCLC stage C, 依照AASLD 的準則,也是同樣不適合開刀)

4. 足夠的future liver remnant(FLR): 在沒有肝硬化的病人至少要有20%, 如果病人是 child-Pugh A cirrhosis, 至少要30-40%, 以及足夠的血管, 膽道的流量 (主要來自reference 2 的研究)

可能可以手術

1. 超過一顆但是沒有很多顆, 而且侷限在一處
2. 吃到大血管(這個最近還蠻熱門的, 針對Portal vein tumor thromosis去做切除)

reference:

1. NCCN guideline
2. Vauthey JN, Chaoui A, Do KA, et al. Standardized measurement of the future liver remnant prior to extended liver resection: methodology and clinical associations. Surgery. 2000;127(5):512-519. doi:10.1067/msy.2000.105294

[食道癌] 把放射治療劑量提高是否有好處 (ARTDECO study)

之前月會, 高雄長庚王友明醫師分享了食道癌的最近進展, 其中就有提到這個臨床試驗, ARTDECO study, 來探討在食道癌把放射治療劑量提高是否有好處 

其實在很多年前, INT0123/RTOG9405 就探討了食道癌接受 definitive CCRT(CT: cisplatin + 5-FU)治療時, 把劑量提高(50.4Gy versus 64.8Gy)是否有好處, 結論是沒有. 但是INT0123 畢竟是二十年前左右的研究, 隨著時間過去, 治療技術有了長足的進步, 因此就有人想重新來研究提高放射劑量對食道癌的病人有沒有好處, 因此就有了這個ARTDECO trial

這個trial 總共在2012-2018年間收案260個病人, cT2-4, N0-3, M0 的食道癌, 分成兩組, 每組各130個病人, 一組接受50.4 Gy/1.8 Gy/5.5wks to primary tumor and regional lymphatics, 另一組的大範圍做法和前面敘述的相同, 另外針對原發腫瘤的地方每次照射再多做0.4Gy, 61.6/50.4 Gy/1.8 Gy/5.5wks (白話文就是SIB technique), 兩組都有合併化療, 化療是用六個禮拜的carboplatin (AUC 2) and paclitaxel (50 mg/m2)

primary endpoint 是看 local progression free survival (LPFS)

Secondary endpoints 是看 locoregional progression free survival (LRPFS), overall survival (OS) 以及 toxicity. 

病人是用組織型態去做分層

不能開刀的原因有腫瘤比較上段以及病人偏好 (44%), 共病 (30%), 淋巴結不能切除 (11%), T4 (5%), 局部復發 (2%) 以及上述原因合併(7%)

收案結果發現 61%是SCC, 39% 是adenocarcinoma

結果Median follow up time was 45 months. 

3-year LPFS was 70% in the SD arm versus 76% in the HD arm (統計上沒有意義). 

LPFS for SCC and AC was 74% versus 81% and 62% versus 65% for SD and HD, resp. (在不管是SCC或是adenocarcinoma, 提高劑量在統計上都沒有意義). 

3-year LRPFS was 53% and 63% for the SD and HD arm resp. (p = 0.08)

結論: 提高劑量對食道癌接受definitive CCRT 的病人沒有幫助! 

reference:

1. INT0123
2. ARTDECO study

[放射物理] 醫用輻射產生器(clinical radiation generator)

在臨床上, 要產生輻射就需要使用能夠產生輻射的機器, 依照產生的輻射所需能量的不同, 使用機器的類型會不同, 許多機器其實原先是在物理學上進行原子實驗時使用, 也得了許多次諾貝爾獎, 以下就來一一介紹, 這裡主要參考 Khan's physics 的 chapter 4.

kV 等級

在臨床上, kV 等級的機器主要用來治療比較表淺的病兆,主要可以依造產生射束的能量不同,分為

1. Grenz ray therapy: < 20 kV

2. contact therapy: 40-50 kV

3. superficial therapy: 50-150 kV

4. orthovoltage therapy or deep therapy: 150-500 kV

5. supervoltage therapy: 500-1000 kV 

Van de Graaff generator

利用靜電產生高能Xray, 大概2MV, 目前臨床上已經不在使用, 原理其實要對照圖才比較好理解, 其實就是利用絕緣的輸送帶將電荷送上圓頂, 形成上下電壓差, 進而加速電子, 擊中靶放出放射線, 網路上影片非常多, 可自行搜尋!

Linear accelerator

直線加速器, 目前臨床上使用最廣的產生輻射的機器, 可以縮寫為LINAC, 主要放出MV等級的輻射, 其原理可以參考我之前整理的筆記, 圖示如下:

Betatron

Microtron

Cyclotron

Machines using radionuclides

Heavy particle beams

reference:

1. Khan's the physics of radiation therapy 6th edition