[肺癌] 非小細胞肺癌的術後放射線治療的角色

非小細胞肺癌一般來說, 如果術前評估分期是IIIA以前, 會考慮進行手術,  手術後一般來說會依照病理情況, 決定後續治療, 一般來說margin positive 或是pN2 才會考慮進行術後放療, 所以臨床上遇到肺癌病人來做術後放療的少之又少.....

針對肺癌術後放療的研究相當的多, 考試也喜歡考, 因此這邊筆者就來整理筆記方便之後再做閱讀

一. Lancet(1998) 的統合分析: 這篇統合分析非常有名, 基本上把肺癌術後放射治療的角色否定掉! 其作法非常的厲害, 使用九個RCT的individual patient data (這個有在做統合分析的人就會知道, 要能夠要到資料非常的困難, 一次能夠要到九個基本要大師才能做到....), 總共收集2128個病人, 裡面有1056個病人接受術後放射治療, median follow-up 為3.9年, 結果發現術後放射治療對overall survival 有明顯壞處, hazard ratio:1·21 [95% Cl 1·08–1·34]; subgroup analysis 發現 N0-1, stage I/II的病人明顯影響到overall survival, N2, stage III的病人沒有定論! => 不過這篇統合分析被批評有太多病人是pN0(25%), 許多病人是用Co-60治療, 許多舊的研究分期survey不夠完整

其團隊於2005年發表update的統合分析, 其結果類似(連結點此) 

二. 近代使用 LINAC 的相關研究:

1.  JCO 2006: 為SEER database 的研究, 發現PORT 在 pN2對病人的overall survival 有幫助, 但是在 pN0, pN1沒有

2.  ANITA subgroup analysis: 這個是一個RCT的次分析(subgroup analysis), 本來的研究設計是希望在 stage IB - III 的病人, 接受手術後, 完全切除乾淨(R0 resection),分成兩組, 一組接受化療(cisplatin and vinorelbine), 另一組觀察, 如果病人pN+的話, 可以考慮讓病人接受放療(沒有強制), 因此可以做次分析, 結果發現術後放療對pN2病人的OS有幫助, 對pN1的病人有壞處!

3. JTO 2015: NCDB 研究 (2004-2006), 針對 pN2病人, 有接受化療, 結果發現PORT對OS有幫助

4. JCO 2015: NCDB 研究 (2006-2010), 針對完全切除, pN2病人, 有接受化療, 結果發現PORT對OS有幫助

5. JTO2017: 韓國的phase II study, 針對stage IIIA, pN2, 接受手術後完全切除的病人, 術後接受CCRT(n=51) versus CT (n=50), 發現 DFS 和 OS 在兩組沒有差別

6. Lung ART trial: 直接挑戰guideline, 針對 pN2, stage II or IIIA 的NSCLC, 接收手術後,完全切除乾淨的病人, 一組接受術後放療, 一組沒有. 其初步結果發表在 ESMO 2020. 共收案501人, 252人接受PORT, 249人觀察, 結果發現不管在DFS 或者是 OS 都沒有幫助

2022 更新的結果發表在Lancet, 發表結果也是PORT對disease free survival 沒有幫助, 副作用的部分: The most common grade 3-4 adverse events were pneumonitis (13 [5%] of 241 patients in the PORT group vs one [<1%] of 246 in the control group), lymphopenia (nine [4%] vs 0), and fatigue (six [3%] vs one [<1%]). Late-grade 3-4 cardiopulmonary toxicity was reported in 26 patients (11%) in the PORT group versus 12 (5%) in the control group. 

7. PORT-C trial(JAMA oncology 2021): 中國的研究,  364個病人, pN2, IIIA, NSCLC, 手術完全切除乾淨的病人, 分成兩組, 一組接受術後放療, 一組觀察, primary endpoint 是 DFS, 結果發現3-yr OS, 3-yr DFS 都沒有差異, 3-yr LRFS在PORT組比較好, 但是3-yr LRFS並不是主要的endpoint, 所以要不要做PORT可以說是還沒有定論! 

reference:

1. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. PORT Meta-analysis Trialists Group. Lancet. 1998;352(9124):257-263.

2. Burdett S, Stewart L; PORT Meta-analysis Group. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: update of an individual patient data meta-analysis. Lung Cancer. 2005;47(1):81-83. doi:10.1016/j.lungcan.2004.09.010

3. Lally BE, Zelterman D, Colasanto JM, Haffty BG, Detterbeck FC, Wilson LD. Postoperative radiotherapy for stage II or III non-small-cell lung cancer using the surveillance, epidemiology, and end results database. J Clin Oncol. 2006;24(19):2998-3006. doi:10.1200/JCO.2005.04.6110

4.  Mikell JL, Gillespie TW, Hall WA, et al. Postoperative radiotherapy is associated with better survival in non-small cell lung cancer with involved N2 lymph nodes: results of an analysis of the National Cancer Data Base. J Thorac Oncol. 2015;10(3):462-471. doi:10.1097/JTO.0000000000000411

5. Robinson CG, Patel AP, Bradley JD, et al. Postoperative radiotherapy for pathologic N2 non-small-cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: a review of the National Cancer Data Base. J Clin Oncol. 2015;33(8):870-876. doi:10.1200/JCO.2014.58.5380

6. Sun JM, Noh JM, Oh D, et al. Randomized Phase II Trial Comparing Chemoradiotherapy with Chemotherapy for Completely Resected Unsuspected N2-Positive Non-Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2017;12(12):1806-1813. doi:10.1016/j.jtho.2017.09.1954

7. Douillard JY, Rosell R, De Lena M, et al. Impact of postoperative radiation therapy on survival in patients with complete resection and stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer treated with adjuvant chemotherapy: the adjuvant Navelbine International Trialist Association (ANITA) Randomized Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;72(3):695-701. doi:10.1016/j.ijrobp.2008.01.044

8. Handbook of evidence-based radiation oncology

9. Hui Z, Men Y, Hu C, et al. Effect of Postoperative Radiotherapy for Patients With pIIIA-N2 Non-Small Cell Lung Cancer After Complete Resection and Adjuvant Chemotherapy: The Phase 3 PORT-C Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2021 Jun 24]. JAMA Oncol. 2021;e211910. doi:10.1001/jamaoncol.2021.1910

[肺癌] 早期肺癌的立體定位放射治療

針對早期肺癌的立體定位放射治療, 目前許多臨床試驗, 例如RTOG 0618 跟 RTOG 0813 有發表結果, 其中 RTOG 0618 是針對周邊的肺癌做立體定位放射治療, 而 RTOG 0813 是針對位於中間的肺癌進行立體定位放射治療, 以下就來細讀吧!

1. RTOG 0618: 

(1) single arm, phase II trial, peripheral T1-T2N0M0, 符合可開刀條件, 切片已證實,FEV1 and diffusing capacity > 35% predicted,  arterial oxygen tension > 60 mm Hg, arterial carbon dioxide tension < 50 mm Hg

(2) RT:  54Gy/3Fr in 1.5-2 weeks

(3) 結果:  發表過兩次

a. ASCO abstract (2013): 共收案33個病人, 最後只有26個病人可以評估, 2-year estimates of PFS: 65.4% (95% CI: 44.0%, 80.3%); 2-year estimates of OS: 84.4% (95% CI: 63.7%, 93.9%)

b. JAMA oncology (2018):  The 4-year estimates of DFS: 57% (95% CI, 36%-74%); 4-year estimates of OS: 56% (95% CI, 35%-73%)

2. RTOG 0813: 待補

reference:

1. RTOG 0618

2. RTOG 0813

[肺癌] ADAURA trial

針對目前非小細胞肺癌(NSCLC), 如果有EGFR mutation 的話, 在stage IV Osimertinib 已經變成第一線治療, 這個主要是依據FLAURA trial, 另外目前有一個LAURA trial, 也是osimertinib, 但是是針對Stage III 的 unresectable NSCLC, 做完後CCRT是否加上osimertinib, 不過目前針對開刀後的非小細胞肺癌, 術後加上Osimertinib對病人是否有幫助, 還沒有定論, 因此就有這個ADAURA trial 來針對這個主題進行 phase III 臨床試驗 

收案條件:

Stage I-IIIA 的EGFR突變(exon-19 deletion or L858R)的非小細胞肺癌 (不包括squamous cell carcinoma) 病人接受手術, 共收案682個病人, 分成兩組, 一組吃osimertininb(80 mg for 3 years), 另外一組吃placebo for three years (病人如果有做術後化療的話, 等化療做完再開始吃標靶!)

值得一提的是因為在亞洲, EGFR mutation 的病人比例比較高, 這個試驗在台灣也有收案!

Primary endpoint  是 stage II - IIIA 病人的 disease free survival

Secondary endpoint 是 stage IB - IIIA 病人的 overall survival 以及 safety

結果: 

	Osimertinib(n=339)	Placebo(n=343)
2 yr-DFS in II-IIIA pts	90%	44%
HR=0.17 (P<0.001)
2yr-DFS in overall pts	89%	52%
HR=0.2 (P<0.001)
2yr-CNSDFS in overall pts	98%	85%
HR=0.18(95% CI = 0.10-0.33)

overall survival data 還沒追蹤到可以統計出來

在結果裡面有提到有些病人有做術後化療, 不過在實驗組和對照組比例差不多

但是從這篇大型臨床試驗取得的成功結果, 可以預期Osimertinib 之後的角色會越來越重要

reference:

1. Wu, Yi-Long, et al. "ADAURA: Phase III, double-blind, randomized study of osimertinib versus placebo in EGFR mutation-positive early-stage NSCLC after complete surgical resection." Clinical lung cancer 19.4 (2018): e533-e536.

[肺癌] 小細胞肺癌(SCLC)與預防性顱部放射線治療(PCI)

在小細胞肺癌(small cell lung cancer)裡, 我們可依腫瘤侵犯的範圍,將其簡單分為limited stage和 extensive stage

一. 分期:
1. limited stage: stage I-III, 其實就是不管腫瘤大小,淋巴結幾顆,只要沒有轉移出去就算是limited stage, 除非是太多顆以及太大顆,放射治療範圍無法包含
2. extensive stage: stage IV, 其實就是轉移出去或是太多顆以及太大顆,放射治療範圍無法包含

二. 預防性顱部放射線治療(prophylactic cranial irradiation):

1. 顱內轉移: 在小細胞肺癌裡, 顱內轉移大概有50%以上的病人都會發生,因此我們會對是否要先做預防性顱部放射線治療有興趣
2. limited stage: 建議要做; 其理論基礎為一篇於1999發表於NEJM 的 system review,  其研究內的病人大部分都是limited stage, 結果發現PCI有幫助, 因此建議limited stage 都要做PCI
3. extensive stage: 有兩篇論文,有些爭論:
(1) EORTC(NEJM 2007): 這篇是phase III RCT, 收案條件為18-75歲病人,有extensive stage SCLC,做過化療後有repsonse, 並未設定是否有照過腦部影像, 分成兩組,一組有接受過PCI,另一組沒有, 結果發現PCI可以降低有症狀腦部轉移的發生率,以及延長DFS(disease free survival)和OS(overall survival)
(2) Japanese trial (Lancet oncology 2017): 這篇也是phase III RCT, 在日本共蒐集了224個病人, 但是統計到163個病人的時候,因為確定沒有效果惹, 所以提前終止,但這篇論文和上篇不同的是要求病人要照MRI(3-12個月照一次,收案後18和24個月都要照).

結論: 從上面兩篇論文, 感覺如果是extensive stage SCLC, 如果能一段時間照MRI的話,感覺不做PCI可能也是可行辦法



reference:
1. NCCN guidelines version 1.2019
2. Aupérin A, Arriagada R, Pignon J-P, et al; Prophylactic Cranial Irradiation OverviewCollaborative Group. Prophylactic cranial irradiation for patients with small-cell lung cancer in complete remission. N Engl J Med. 1999;341(7):476-484
3. N Engl J Med. 2007 Aug 16;357(7):664-72
4. Lancet Oncol. 2017 May;18(5):663-671.
5. Eze, C., Käsmann, L., & Manapov, F. (2019). Redefining the Role of Prophylactic Cranial Irradiation in the Modern Era of Active Surveillance in Small Cell Lung Cancer. JAMA oncology, 5(1), 11-12.

[肺癌] 小細胞肺癌 PCI 做hippocampus sparing 是否有幫助

目前針對全腦照射是否需要做海馬迴閃避已經有好幾篇相關的研究, 例如 RTOG 0933(先前整理點此), NRG-CC001(先前整理點此). 但是上面的研究都是針對腦轉移, 而不是針對小細胞肺癌的預防性顱部照射(PCI)去做的研究! 因此針對小細胞肺癌的預防性顱部照射是否需要做海馬迴閃避, 有以下兩篇研究, 以下就來細讀!

1. PREMER trial: 共收案150人, SCLC (71.3%是limited stage), 隨機分成兩組, 一組接受PCI with hippocampus avoidance, 另一組接受PCI without hippocampus avoidance, PCI 的劑量是25Gy/10Fr, primary endpoint 是在做完放射治療第三個月的時候使用Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT)量表去看delayed free recall (DFR), 下降三分以上就代表有意義; 其他的endpoint包括FCSRT scores, quality of life, evaluation of the incidence and location of brain metastases, and overall survival (OS). 紀錄baseline以及在放射治療結束後的 3, 6, 12, and 24 個月的資料.

median follow-up time for living patients was 40.4 months, 結果發現PCI with hippocampus avoidance 顯著改善認知功能, 在其他指標, 包括brain failure, OS, and QoL 沒有差異. 

2. NCT01780675: 共收案168人, SCLC (70%是limited stage), 隨機分成兩組, 一組接受PCI with hippocampus avoidance, 另一組接受PCI without hippocampus avoidance, PCI 的劑量是25Gy/10Fr, primary endpoint 是在做完放射治療第四個月的時候使用Hopkins Verbal Learning Test-Revised量表去看total recall, 下降五分以上就代表有意義;  其他的endpoint 包括 other cognitive outcomes, evaluation of the incidence, location of brain metastases, and overall survival.

結果發現在PCI with hippocampus avoidance並不會改善認知功能, 在兩年的時候, 腦轉移的情形在兩組差不多!

=> 細讀會發現, 一篇PCI with hippocampus avoidance可以改善認知功能, 另一篇則不行, 因此臨床上目前針對SCLC, 做PCI 是否要使用hippocampus avoidance, 還是一個有爭議的主題!

=> 目前有第三篇進行中的研究, NRG-CC003, 期待發表的結果可以讓這個主題形成共識!

Reference:

1. Rodríguez de Dios N, Couñago F, Murcia-Mejía M, et al. Randomized Phase III Trial of Prophylactic Cranial Irradiation With or Without Hippocampal Avoidance for Small-Cell Lung Cancer (PREMER): A GICOR-GOECP-SEOR Study. J Clin Oncol. 2021;39(28):3118-3127.

2. Belderbos JSA, De Ruysscher DKM, De Jaeger K, et al. Phase 3 Randomized Trial of Prophylactic Cranial Irradiation With or Without Hippocampus Avoidance in SCLC (NCT01780675). J Thorac Oncol. 2021;16(5):840-849. doi:10.1016/j.jtho.2020.12.024

3. NRG Oncology CC003: A randomized phase II/III trial of prophylactic cranial irradiation with or without hippocampal avoidance for small cell lung cancer.

[肺癌] IASLC lymph node map

IASLC (International Association for the Study of Lung Cancer ), 是肺癌的世界級權威機構, IASLC 2009年在thoracic oncology 的一篇文章對肺癌的區域淋巴結進行清楚的定義, 以下利用文字說明, 圖片部分可以參見radiographics在2014年的文章(連結點此), 清楚明瞭!

station:

1R: right lower cervical, supraclavicular and sternal notch nodes

1L: left lower cervical, supraclavicular and sternal notch nodes

2R: right upper paratracheal nodes

2L: left upper paratracheal nodes

3A: prevascular nodes

3P:  retrotracheal nodes

4R: right lower paratracheal nodes

4L: left lower paratracheal nodes

  5:  subaortic nodes

  6:  paraaortic nodes

  7:  subcarinal nodes

  8:  paraesophageal nodes

  9:  pulmonary ligament nodes 

10:  hilar nodes

11:  interlobar nodes

12:  lobar nodes

13:  segmental nodes

14:  subsegmental nodes

reference:

1. Rusch, Valerie W., et al. "The IASLC lung cancer staging project: a proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer." Journal of thoracic oncology 4.5 (2009): 568-577.

2. El-Sherief, Ahmed H., et al. "International association for the study of lung cancer (IASLC) lymph node map: radiologic review with CT illustration." Radiographics 34.6 (2014): 1680-1691.

[放射治療技術] 立體定位放射治療(SBRT)

SBRT, stereotactic body radiation therapy, 中文翻譯成立體定位放射治療, 其應用非常的廣, 主要是針對比較小的病灶, 利用高劑量,少次數的治療, 來進行照射

美國醫學物理學會(AAPM)有一份報告, TG101 裡面把立體定位放射治療和一般放射治療做的比較, 表格寫得非常好, 這裡我重新整理一下, 如下圖

	3DCRT/IMRT	SBRT
fraction size	1.8-3Gy	6-30Gy
Fraction number	10-30	1-5
target	CTV/PTV	GTV/CTV/ITV/PTV
Margin	cm	mm
High spatial accuracy	Moderately enforced	Strictly enforced
respiratory motion	Moderately control	Highly control
Dosimetry monitoring	Indirect	direct

SBRT對治療精準度的要求比一般放射治療高, 可以簡單想一下就知道, 一次給那麼高劑量, 如果不精準的話, 對病人會是傷害

在臨床情境裡面, 如同上表提到的, SBRT 經常會搭配呼吸調控, 以及4DCT, 確保治療不會因為呼吸而造成太大的影響

在劑量學方面, 一般放射治療(normal fraction size: 1.8-2Gy)通常PTV會希望有95%-100% 的prescription dose coverage, 並且希望不要有太多或是劑量太高的hot spot,  因為劑量不均勻會影響到normal fraction size 放射治療的效果(劑量不均勻會導致腫瘤在分次治療間生長變快); 然而SBRT不一樣, 可以允許PTV的coverage在60-95%, 因為希望劑量快速drop off, 而且有hot spot也沒差, 因為會在少數幾次的治療內把腫瘤殺死, 因此不需要考慮劑量不均勻導致腫瘤生長的問題!

至於臨床適應症方面, 目前以下幾個癌症常用SBRT:

1. 肺癌: 已經寫入NCCN guideline, 針對早期無法開刀的肺癌, SBRT是治療選項

2. 肺轉移: 大名鼎鼎的SABR-COMET trial, 告訴我們針對五顆以下的肺部轉移或是原發肺癌, 用SBRT針對所有病照做治療, 對病人的overall survival是有幫助的

3. 肝癌: 同樣寫入AASLD的治療準則裡面

4. 骨轉移: 關於治療範圍, GTV, CTV, PTV contouring方面, red journal 在2012年有推出治療準則, 主要是把脊柱分成幾個部分, 依照侵犯的部分, 去決定CTV應該怎麼畫, 文章點此(C, T, L spine),  green journal 有 S spine contouring guideline, 文章點此(S spine)

目前在國外有一份廣為流傳的constraint 表格, 由SBRT的大師, Robert Timmerman 所建立, 被稱為Timmernan table, 有興趣的可以參考(點此)

reference:

1. TG101

2. NCCN guideline

3. SABR-COMET

4. Cox, Brett W., et al. "International Spine Radiosurgery Consortium consensus guidelines for target volume definition in spinal stereotactic radiosurgery." International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics 83.5 (2012): e597-e605.

5. Dunne, Emma M., et al. "International consensus recommendations for target volume delineation specific to sacral metastases and spinal stereotactic body radiation therapy (SBRT)." Radiotherapy and Oncology 145 (2020): 21-29.

6. Astro annual refresher course

[肺癌] 標靶治療藥物整理

標靶治療(target therapy)自從在2004年問世以來, 對癌症治療產生了革命性的突破, 在肺癌方面使用的非常多, 以下來整理一下

一般來說, 針對非小細胞肺癌(NSCLC), 在已經轉移出去(metastastic)的情況下, 會做所謂的molecular testing, 來決定後續是否先給標靶治療, 主要常驗的有以下幾種:

P.S. 針對不同的基因突變, 會有不同的標靶藥物選擇

1. EGFR(Epidermal growth factor receptor) mutation testing: 首選 Osimertinib (其他還可以用Erlotinib, Afatinib, Gefitinib, Dacomitinib)

=> 比較常見的mutation有exon 19 deletion, p.L858R point mutation in exon 21=> 代表對TKI有反應

=> 如果給其他TKI的話, 容易產生T790M mutation, 不過Osimertinib在T790M mutation的情況下還是有效
(NEJM 2018的 FLAURA trial, Osimertinib v.s. Gefitinib, interim analysis看起來OS沒差,可是對DFS有幫助; FLAURA trial 在 2020年於NEJM發表結果, 最終結果是對OS有幫助的! FLAURA trial 主要是針對Stage IV 的NSCLC, 目前有一個LAURA trial, 也是osimertinib, 但是是針對Stage III 的 unresectable NSCLC,做完後CCRT是否加上osimertinib)

=> Exon 20 insertion mutation 代表對TKI 有resistance

2. ALK testing: 首選 Alectinib

3. ROS1 testing: 首選 Crizotinib or Entrectinib

4. BRAF testing: 首選 Dabrafenib + trametinib

5. MET exon 14 skipping testing: 首選 Capmatinib

6. RET testing: 首選Selpercatinib

7. KRAS mutation: 目前有一個過phase I, 在試驗中的藥物, Sotorasib(NEJM)

8. PD-L1 testing: 免疫治療

reference:

1. NCCN guideline 

2. Perez and Brady's radiation oncology

3. Soria, Jean-Charles, et al. "Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer." New England journal of medicine 378.2 (2018): 113-125.

4. Ramalingam, Suresh S., et al. "Overall survival with osimertinib in untreated, EGFR-mutated advanced NSCLC." New England Journal of Medicine 382.1 (2020): 41-50.

[肺癌] ASTRO 2018 palliative radiotherapy guideline

在肺癌的治療裡面, palliative RT 一直是一個重要的角色, ASTRO 針對這個議題, 在2018年的時候推出了準則, 雖然時間已經過去三年, 不過仍然是值得參考的資料, 以下就來細讀吧!

 KQ 1: CCRT 在肺癌palliative setting 的角色?

三期 NSCLC, 不適合curative therapy, 但是符合以下條件

(1) candidates for chemotherapy
(2) have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS of 0 to 2
(3) have a life expectancy of at least 3 months

=> 可以給palliaitve CCRT

evidence 的話, ASTRO guideline 是依照三篇RCT, 都是palliaitve setting 下去比較CCRT versus RT

Stage IV NSCLC:

沒有證據CCRT可以使用在palliative setting

References:

1. Moeller, B., Balagamwala, E. H., Chen, A., Creach, K. M., Giaccone, G., Koshy, M., Zaky, S., & Rodrigues, G. (2018). Palliative thoracic radiation therapy for non-small cell lung cancer: 2018 Update of an American Society for Radiation Oncology (ASTRO) Evidence-Based Guideline. Practical radiation oncology, 8(4), 245–250. https://doi.org/10.1016/j.prro.2018.02.009

[肺癌] 小細胞肺癌新的劑量選擇 (CALGB 30610)

小細胞肺癌目前NCCN guideline 的標準做法是45Gy/30Fr/BID, 一直有人想要挑戰這個標準劑量, 不過目前比較強烈的證據應該是由Convert trial 提供的, 不過一天做兩次治療在臨床上實在有其困難, 因此又有新的trial 來挑戰標準劑量, 也就是所謂的CALGB 30610/RTOG0538臨床試驗

其收案條件為Limited stage SCLC, ECOG performance status (PS) 0-2 以及排除有對側 hilar or supraclavicular LN 侵犯. 

第一階段總共分成三組

45 Gy BID over 3 weeks
70 Gy QD over 7 weeks
61.2 Gy concomitant boost (CB) over 5 weeks:  QD (1.8 Gy/fx), starting on day 1 of Cycle 1 or 2, every day, for 16 days of treatment; then BID (1.8 Gy/fx) for 9 days of treatment

第二階段因為61.2 Gy concomitant boost (CB) over 5 weeks 的毒性太高, 所以只有45Gy 以及 70Gy 兩組進入第二階段

病人會在接受1-2 cycle 的化療後開始做胸部放療, 其primary endpoint 為 overall survival

目前於ASCO2021有發表初步結果, 其收案中位數年齡為63歲, 在median follow-up 2.84年後, QD 相比BID 在OS 並沒有顯著差別(HR 0.94, 95% CI: 0.76-1.2, p = 0.9). Median, 2- and 4-year OS for QD were 30.5 months (95% CI: 24.4-39.6), 56% (95% CI: 0.51-0.62), and 39% (95% CI: 0.33-0.45), and for BID 28.7 months (95% CI: 26.2-35.5), 59% (95% CI: 0.53-0.65), and 35% (95% CI: 0.29-0.42). 

QD 在PFS 相比 BID 也沒有顯著差別 (HR 0.96, 95% CI: 0.78-1.18, p = 0.94). 

副作用在兩組差不多

=> 結論就是 70 Gy 雖然OS 和 45Gy 差不多, 但是應該可以當作支持70Gy QD 在臨床上使用的證據!

這個trial 於 ASCO 2022 有發表生活品質的研究, 用問卷去針對病人做調查, 結果發現 70Gy 組的病人覺得生活品質比較好

ref.

ASCO 2021

ASCO 2022

[肺癌] 小細胞肺癌新的劑量選擇?

小細胞肺癌, 在Limited stage, CCRT 是標準治療, RT 的劑量一直是討論的重點, 45Gy/30Fr/BID 一直是標準治療, 在2017年的時候, 發表在Lancet的CONVERT trial 嘗試挑戰標準放射治療劑量, 不過沒有成功, CONVERT trial 是利用 66Gy/33Fr/QD 去比上 45Gy/30Fr/BID, 結果發現66Gy/33Fr/QD 並沒有比45Gy/30Fr/BID好, 由於原先的實驗設計是要證明superiority, 拿來證明兩個治療的效力是同樣的檢定力並不夠, 因此在CONVERT trial後, 45Gy/30Fr/BID 依舊是標準治療

P.S. 這邊其實是統計上很有趣的地方, 單尾檢定通常比雙尾檢定容易有統計上的顯著差異, 因此需要的樣本數比較小, 所以如果單尾檢定過不了, 那雙尾檢定通常過不了, 在這個例子裡面, 拒絕虛無假設, 代表66Gy/33Fr/QD 的效力會跟45Gy/30Fr/BID 一樣或是更差, 但是因為收案人數的關係, 無法使用雙尾檢定, 所以只能得出 45Gy/30Fr/BID 依舊是標準治療的結論

在2021 三月的 Lancet oncology, 又有人挑戰標準治療劑量, 以下就來細讀這篇挪威發表的phase II trial吧!

實驗總共有170個病人, 都是limited stage SCLC, 都接受CCRT治療, 化療都是打triweeky 的etoposide 加上cisplatin, 放射治療的部分分成兩組, 一組接受60Gy/30Fr/BID(n=89), 另外一組接受45Gy/30Fr/BID(n=81), 放射治療開始的時間是在化療開始後的21-28天(其實這個就是臨床上的常規做法, 通常都會先打1-2個cycle的化療, 再開始放射治療), 放射治療BID的給法, 兩次治療至少要間隔六個小時, 如果對CCRT反應好的話, 在打完第四個周期的化療後, 六個禮拜內會提供PCI(25Gy/10Fr or 30Gy/15Fr). 

Primary endpoint 是 2-yr overall survival. 
Secondary endpoint 包括overall survival, overall response, progression free survival, local control 病人比例, 治療毒性, 生活品質(health-related quality of life)

結果發現在兩年追蹤的時候, 66個病人在60 Gy 組是存活的, 在45 Gy組有39個病人是存活的(odds ratio 3·09 [95%CI:1.62-5.89]; p=0·0005). 副作用方面, 高劑量組並沒有比較差, 當然這篇只是phase II, 而且以台灣現行的治療來說, BID 治療有實行上的難度, 不過還是值得期待之後有改變治療準則的可能!

reference:

1. CONVERT trial 
2. Grønberg BH, Killingberg KT, Fløtten Ø, et al. High-dose versus standard-dose twice-daily thoracic radiotherapy for patients with limited stage small-cell lung cancer: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;22(3):321-331. doi:10.1016/S1470-2045(20)30742-7

[生物統計] odds ratio, risk ratio, risk difference, hazard ratio

在醫學論文裡面, 有幾個名詞經常被用來描述結果, 分別是odds ratio, risk ratio(relative risk), risk difference, hazard ratio, 以下來一一說明!

1. odds ratio: 中文翻譯成勝算比,  簡單舉例, 如果抽菸族群得到肺癌的機率是25%, 不抽菸族群得到肺癌的機率是5%, 則odds ratio = (25%/75%)/(5%/95%) = 6.33

odds ratio 如果使用logistic regression, 結果會用odds ratio 表示, 相當方便; 缺點就是不夠直觀, 常常有人會弄錯!

2. relative risk: 用上面的例子來舉例, 即為發生機率的比值, 25%/5%=5

3. risk difference: 發生機率的差值, 還是一樣用上面的例子來舉例, 25%-5%=20%

4. hazard ratio: 存活分析常用, 主要是多考慮了時間, 也是發生機會的比值 

reference:

1.  Holmberg MJ, Andersen LW. Estimating Risk Ratios and Risk Differences: Alternatives to Odds Ratios. JAMA. 2020;324(11):1098–1099. doi:10.1001/jama.2020.12698

醫學實驗設計

一般來說,在醫學實驗設計上,常見以下幾種形式:

1. randomized control trial (RCT) : 透過隨機分派受試組別(實驗組以及對照組), 給予不同介入,實驗組給予想要證明效果的介入,對照組給予安慰劑或一般治療,過一段時間後來觀察結果,在可信度上,被認為最強

2. cohort study: 將族群依某種原因做分類,而後觀察和疾病的關係
ex. 將一群人依抽菸不抽菸做分組,一段時間後,觀察兩組得肺癌比例是否不同

3. case-control study: 將族群依疾病做分組,觀察各組內是否某因子有不同的比例
ex: 將病人依是否得肺癌去做分類,再看各分組內抽菸的比例是否不同

cohort 和 control study都有相同的缺點,就是無法去除confounding factor的影響,何謂confounding factor呢, 就是有一因素A,會造成B和C, 但因為實驗未作隨機分組,導致我們以為B會導致C,其實真正的原因為A, 這樣的話, A就是confounding factor.

舉例來說, 冬天會穿厚衣服,冬天也容易一氧化炭中毒,但若我們將一氧化炭中毒和穿厚衣服做研究,可能會以為有因果關係,但實際上並沒有,如此冬天即為confounding factor

以上是小小的整理,有問題歡迎留言討論歐!

[衛教] 癌症治療簡介

大部分病友一開始得到癌症時, 往往處於一種恐慌的狀態, 不斷上網找資訊, 往往越找越心驚, 以下就由小弟來簡單分享一下癌症治療,  一般來說癌症治療可以分成三個部分, 手術, 化學治療, 放射治療, 其中依據癌症的不同, 嚴重程度的不同, 以及個人狀態的不同, 並不一定需要三種治療都使用,有時只需使用其中一種或是兩種

以下簡單介紹一下各科醫師的不同:

手術: 把腫瘤以及可能侵犯的地方拿掉, 通常是交給外科醫師, 依據癌症的不同, 負責的外科醫師也不同, 以下簡單列表

頭頸部癌症 => 耳鼻喉科, 口腔外科
肺癌 , 食道癌 => 胸腔外科
大腸癌, 直腸癌 => 大腸直腸外科
乳癌 => 乳房外科(是一般外科的一種)
攝護腺癌 腎臟癌 => 泌尿科
腦癌 脊椎腫瘤 => 神經外科
婦科癌症 => 婦產科
骨癌 => 骨科
胃癌 胰臟癌 肝癌 甲狀腺癌 => 一般外科

化學治療: 屬於"全身性"治療,也就是常聽到的藥物治療, 負責的醫師依照醫院會有所不同, 有些是由上面提到的外科醫師負責, 有些不是

所有腫瘤的化療 => 血液腫瘤科
肺癌 => 有些醫院是胸腔內科負責

放射治療 => 屬於局部治療, 就是俗稱的電療, 利用放射線殺死癌細胞

所有腫瘤的放射治療 => 放射腫瘤科
腦癌 => 有些醫院的加馬刀由神經外科負責

最後想說的是, 癌症治療通常不是單一個醫師可以完成的, 往往都要透過跨專科討論, 因此許多醫院都有所謂的癌症聯合討論會, 有負責治療的醫師以及在幕後工作的放射科醫師, 病理科醫師, 核醫科醫師等等, 大家一起討論, 發揮團隊的力量, 提供病友更好的治療!

[放射治療] 立體定位放射治療針對寡轉移(oligometastatic)癌症的統合分析

在臨床證據等級金字塔裡面, 等級最高的就是綜合回顧(systematic review)及統合分析(meta-analysis), 而且神奇的點是一般要登上高分期刊需要大量的金錢, 人力去進行收案, 然而統合分析不用, 只需要使用電腦以及統計軟體, 即完成寫作, 而且寫得好的話, 甚至有機會登上JAMA oncology 這種頂級雜誌, 可謂窮人版的大規模臨床研究XDDDD

統合分析強調搜尋的資料庫要夠多, 一般來說至少要包含三本柱, Pubmed, Cochrane, Embase. 很多人還會再加上CINAHL, 這篇論文就是使用這四個資料庫, 不過很多文章只有使用前三個  

統合分析作為實證醫學的重要部分, 在收案條件會採用所謂的PICO結構, 這篇論文也不例外

收案條件如下:

1. oligometastatic cancer (轉移顆數<=5, 且都是顱外病兆)

2. multi-arm 或者是 single arm prospective clinical trial

3. 在treatment arm的病人都接受SABR (<=8Fr, >=5Gy/Fr)

4. 有收集這篇文章定義的primary outcome(grade 3-5 acute/late side effect), 或者是 secondary outcome (1 yr-OS, 1 yr-PFS, 1 yr-LC)

結果總共收集21篇論文, 共收案943個病人, 共1290個寡轉移病兆, 其中攝護腺癌(22.9%), 結直腸癌(16.6%), 乳癌(13.1%), 肺癌(12.8%); 用SABR治療的部位有bone and /or spine(44.8%), lung(29.2%), liver(13.1%),以及淋巴結(12.2%)

作者把詳細的表格整理在文章內, 既然是統合分析, 如果有興趣的讀者當然可以去原始論文看, 閱讀統合分析的好處, 就是像在讀參考書一樣, 人家都幫你整理好惹, 讀這一篇等於讀21篇啊!

作者在這篇文章裡面選用所謂的random effect model, 在統合分析的世界裡面, 要把統計量, 比如說副作用發生比例, Hazard ratio, relative risk....等統計量統合起來會有兩種方法, 一種是所謂的fix effect model, 另外一種是所謂的random effect model, 其差別在於fix effect model必須要非常確定所研究的因子產生的效應在不同研究裡面都是固定的, 基本上大部分的統合分析無法確定這件事情, 所以都會採用所謂的random effect model來做統合分析, 這篇文章也不例外!

結果發現:

acute grade 3-5 side effect: 1.2%(95% CI, 0%-3.8%; I^2 = 50%)

late grade 3-5 toxic effect:  1.7% (95% CI, 0.2%-4.6%; I^2 = 54%)

1-year local control was 94.7% (95% CI, 88.6%-98.6%; ; I^2 = 90%)

文章裡面試來有列出其他endpoint, 不過身為一位放射腫瘤科醫師, 最關心的就是三件事, 急性副作用, 慢性副作用, 跟局部控制, 一般來說副作用grade 3 以上, 就需要住院做處理, 從上面的結果看起來比例非常低, 可以接受, 另外就是, 一年局部控制率超過九成, 治療效果真的非常好, 不過可惜的是I^2 都不低, 代表研究間的異質性大, 因此在結果解讀上要小心!

再來就是文獻評讀的部分, 以及使用funnel plot 來看是否有publication bias, 文獻評讀每篇統合分析都會有, 主要是看文章品質, 不過沒有一定標準, 每個人評讀的結果都會不同, 再來是出版偏誤(publication bias), 這篇統合分析起來沒有出版偏誤

結論, 立體定位放射治療針對寡轉移(oligometastatic)癌症是有效治療, 不過還需要更多臨床試驗來驗證XD(統合分析的結論很喜歡講這句話....)

references:

1.  Lehrer EJ, Singh R, Wang M, et al. Safety and Survival Rates Associated With Ablative Stereotactic Radiotherapy for Patients With Oligometastatic Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2021;7(1):92–106. doi:10.1001/jamaoncol.2020.6146

[骨腫瘤]骨頭轉移的放射治療

在臨床工作上, 許多癌症都會發生骨轉移, 常見的肝癌,肺癌,攝護腺癌...., 許多癌症都會骨轉移, 在面對骨轉移的時候,放射治療是一個有力的武器, 美國放腫協會也有準則針對骨頭轉移,以下就由我來一一道來吧

一. 臨床症狀: 病人常常抱怨痛

二. 檢查: bone scan, X-ray, PET, MRI 都有機會看出來, 當懷疑神經壓迫的時候, MRI是首選的影像檢查

p.s. 如果引起脊椎壓迫,即為所謂的malignant spinal cord compression(MSCC), 為急放射治療適應症

三. 放射治療劑量: 8Gy/1Fr, 20Gy/5Fr, 24Gy/6Fr, 30Gy/10Fr 都可以, 對之前沒照過同樣部位的骨轉移止痛的效果一樣, 只是如果只做一次, 可能之後疼痛部位再治療的機會會比較高; 所以如果因為病患方便或是餘命因素,可以考慮只照一次

四. 副作用: 並無證據顯示單次照射和多次照射比長期副作用更強

五. 再次治療時機: 距離上次治療超過一個月即可考慮再治療(當然要考慮累積輻射劑量)

接下來這點我覺得是最有趣的XD
六. 其他的治療方法,例如: 手術, 核種, 藥物(雙磷酸鹽), 都無法減低做放射治療的需要!!!!


reference:
1. Handbook of evidence-based radiation oncology
2. ASTRO guideline on bone mets(連結)

[腦瘤] 腦部轉移癌的分類

有許多的癌症都會有腦部轉移, 當產生腦部轉移時, 往往預後都不太好, 此時預估病人剩餘壽命就是一件非常重要的事情, 關於這個主題, 有幾種分類方法, 以下就由我一一道來

1. RPA(recursive partition analysis)分類:
class 1(存活中位數:7.1月): KPS >=70分, 年齡<65歲, 原發部位已控制, 除腦轉移外沒其他轉移
class 2(存活中位數:4.2月): 不是 class 1, 也不是 class 3
class 3(存活中位數:2.3月): KPS < 70分

p.s. KPS 為所謂的Karnofsky Performance Score,從0到100分, 用來評估病人的生活功能,0分最低,100分最高

2. DS-GPA(Diagnosis-Specific Graded Prognostic Assessment): 用診斷來分類預後

(1) NSCLC:

GPA 分數
預後因子	0	0.5	1.0
年齡	>60	50-60	<50
KPS	<70	70-80	90-100
顱外轉移	有	-	無
腦轉移數量	>3	2-3	1

把上述分數加總, 存活中位數
GPA: 0-1.0分 => 3.4月;  1.5-2.0 => 4.7月; 2.5-3.0 => 8.8月, 3.5-4.0=> 13.2月

在這裡就列個非常常見的非小細胞肺癌腦部轉移的表格,其他有興趣的可以參閱原始論文表格
(連結點此)

3. Lung-molGPA: 其實就是一篇Jama oncolgy的研究,發現現在臨床常用的EGFR and ALK也可以拿來分析預後(只針對lung adenocarcinoma)

GPA 分數
預後因子	0	0.5	1.0
年齡	>=70	<70	-
KPS	<=70	80	90-100
顱外轉移	有	-	無
腦轉移數量	>4	1-4	-
基因狀態	EGFR neg/unk and ALK neg/unk	-	EGFR pos or ALK pos

把上述分數加總, 存活中位數
GPA: 0-1.0分 => 6.9月;  1.5-2.0 => 13.7月; 2.5-3.0 => 26.5月, 3.5-4.0=> 46.8月

reference:
1. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 Mar 1;37(4):745-51.
2. J Clin Oncol. 2012 Feb 1; 30(4): 419–425.
3. JAMA Oncol. 2017 Jun 1;3(6):827-831.

[醫學筆記] 放射腫瘤科介紹

想想入行也快兩年惹, 也帶過不少學弟妹, 因為學校通常對放射腫瘤科著墨不多, 所以通常學弟妹來的時候都迷迷糊糊的, 更不用說一般民眾了, 因此今天想要來簡介一下放射腫瘤科的工作內容以及團隊成員

1. 放射腫瘤科醫師(radiation oncologist):
負責整體治療的成敗, 包括病人是否應該接受放射治療, 治療前中後檢查的安排, 治療範圍的選定, 治療劑量的給予, 治療中或後副作用的處理, 以及追蹤都是由放射腫瘤科醫師來負責, 因此一個好的放腫科醫師除了臨床知識外, 對於基礎的放射生物以及物理也需要非常理解

2. 醫學物理師(medical physicists):
負責把醫師決定的劑量以及治療範圍, 利用電腦跑出治療計畫(主要改變的是機器照射角度, 機器照射時間, 機器照射範圍...等), 其實上面這些在國外是所謂劑量師(dosimetrist)的工作, 不過在台灣大部分由物理師包辦, 另外就是治療機器的品保(quality assurance), 由於物理師需要一直學習新的治療技術, 台灣目前物理師都是碩士以上

3. 放射治療技師(radiation therapy technician):
也就是放射師, 負責製作放射治療的模具(cast), 協助病人擺位(set-up), 以及操作放射治療機器, 將醫師以及物理師決定的治療計畫執行

4. 放射腫瘤科護理師(radiation oncology nurse): 負責執行醫師的醫令, 處理病人的疾病, 衛教病人, 以及電話追蹤病人情形

簡單來說, 只要是利用放射治療機器, 利用放射線來治療病人, 都算是放射腫瘤科的工作範圍

講完了放射腫瘤科的人員編制, 再來想要介紹治療的流程:

1. 轉診至放射腫瘤科: 因為放射腫瘤科算是輔助科系, 通常會由內科系或外科系醫師確診後, 或是做過治療後, 才會轉到放射腫瘤科門診評估, 此時放射腫瘤科醫師會詳細了解病人的病史, 並評估是否適合做放射治療以及是否需要再多安排檢查

2. 模具製作: 一但確定要做放射治療, 再來就是會安排時間做模具, 模具(cast)包括很多種, 依照治療部位以及治療方式的不同, 會選擇不同的模具, 主要是為了固定病人, 以免進行放射治療時亂動

3. 模擬攝影(simulation): 掃一組影像, 在台灣通常是電腦斷層(CT), 但是也有可能是正子攝影(PET)或是核磁共振(MRI), 其目的是為了模擬治療情形, 故稱為模擬攝影

4. 靶區繪製(contouring): 由放射腫瘤科醫師在模擬攝影得到的影像是進行靶區繪製(包括所謂的GTV,CTV,PTV), 以及周圍的正常組織, 繪製後就是開立治療劑量, 以及正常組織的劑量限制

5. 治療計畫(treatment planning): 由物理師針對醫師開立的處方以及圈畫的靶區, 利用電腦跑計畫, 主要改變機器照射角度, 機器照射時間, 機器照射範圍...等, 來達到醫師開立處方的要求

6. 實際治療: 如果醫師和物理師討論過, 認為治療計畫沒問題, 之後就是實際治療, 在治療過程中, 通常會安排門診, 由醫師來監控放射治療副作用, 以及症狀處理

7. 治療後追蹤(follow-up): 確認治療成效以及處理後續副作用

由於台灣目前癌症已經盤據十大死因很多年, 又癌症病人大概有一半會接受放射治療,以下列舉一些常見會接受放射治療的癌症

腦癌: 最常見的是多型性膠質母細胞瘤(GBM), 通常會做手術切除, 之後來做術後放射治療

頭頸部癌症: 可以簡單分成鼻咽癌和非鼻咽癌, 鼻咽癌對放射治療非常敏感, 因此鼻咽癌的主要治療就是放射治療, 非鼻咽癌的部分, 許多都需要手術, 術後看病理報告來決定手術後是否需要做放療或是化放療結合, 也有部分會做所謂的器官保留(organ preservation), 用放療或放化療結合來當作主要治療

肺癌: 主要針對不能開刀的三四期病人做同步的化放療, 或是做前導性的化放療, 之後再去開刀

食道癌: 針對中晚期, 做前導性的放化療, 之後再看反應決定繼續做放化療或是去開刀

乳癌: 目前主流就是開刀, 可以分成乳房部分切除和乳房全切除,乳房部分切除術後大部分要放療, 而乳房全切除, 通常是腫瘤太大或是有淋巴結侵犯, 才要再做放射治療

肝癌: 目前放射治療的角色屬於緩和性治療(palliative), 主要以症狀控制為主

直腸癌: 針對中晚期, 做前導性的化放療結合, 之後腫瘤縮小再去開刀, 盡量保留肛門

攝護腺癌: 通常是開刀或是做放療兩種先選一種, 開刀後如果如果有淋巴結侵犯或是其他不好的因子會考慮再做放射治療, 或是術後追蹤PSA有升高就會考慮做放射治療

子宮頸癌: 早期的手術摘除子宮, 看術後病理報告決定是否再做放射治療. 中後期做同步性的化放療結合

子宮內膜癌: 主要治療是手術, 之後看病理報告決定是否要做放療或是放化療結合

膀胱癌: 主要治療是手術, 之後再看病理決定是否做放療. 如果想保留膀胱的話, 目前也有盡量地做膀胱刮除(maximal TURBT)加上化放療結合的做法

淋巴癌: 主要治療是化療,放射治療可作為鞏固(consolidation)治療結果或是救援使用(salvage)

白血病: 如果需要做骨髓移植, 需要先到放射腫瘤科, 做全身性照射(TBI)或是全身骨髓淋巴照射(TMLI)

希望我的這篇文章對大家有幫助XD

reference
1. https://rtanswers.org/Treatment-Team
2. NCCN guideline